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VIH ET REIN
2012-2013
Frouget Th PH néphrologie CHU Rennes
Comment estimer la fonction
rénale chez le patient VIH ?
Pourquoi évaluer la fonction rénale
chez le VIH ?
•
•
•
Atteinte rénale fréquente chez le VIH
secondaire :
- au virus
- à des facteurs ou pathologies
fréquemment associés à l’IR (diabète,
HTA, tabagisme, VHC et VHB)
- aux traitements antirétroviraux
Adaptation de la posologie des ART
Vieillissement de la population VIH
Mesures du DFG
Nephron. 1976;16(1):31-41.
Prediction of creatinine clearance from serum creatinine.
Cockcroft DW, Gault MH.
Clairance de la créatinine estimée = ((140-âge)*poids)/P *(0.85 chez la femme/0.813)
Ann Intern Med. 1999 Mar 16;130(6):461-70.
A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from
serum creatinine: a new prediction equation.
Modification of Diet in Renal Disease Study Group.
Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D.
eGFR = 186 * (Créat/88.4) -1.154 * Age -0.203 * (0.742 si femme) * (1.212 sujet noir)
Clin Chem. 2007 Apr;53(4):766-72.
Expressing the Modification of Diet in Renal Disease Study equation
for estimating glomerular filtration rate with standardized serum creatinine values.
Levey AS, Coresh J, Greene T, Marsh J, Stevens LA, Kusek JW, Van Lente F
eGFR = 175 * (Créat standardisée (μmol/l)/88.4) -1.154 * Age -0.203 *
(0.742 si sexe féminin) * (1.212 si sujet noir)
Classification des maladies rénales
chroniques
Stade
Description
Critères nécessaires
DFG (ml/min/1.73 m2)
1
Néphropathie sans IR
DFG > 90 et protéinurie,
hématurie, ano. morpho
2
IR légère
60-89
3a
IR légère à modérée
45-59
3b
IR modérée à sévère
30-44
4
IR sévère
15-29
5
IR terminale
< 15
99 HIV non traités
Mesure du DFG par
méthode de référence
= iohexol
Les performances du MDRD, CKD-EPI et Cockroft sont ≈ équivalentes
Mortalité
4614 VIH étude SMART
(avec et sans ART)
→ CKD-EPI cystatine C est un meilleur
prédicteur de la mortalité,des ECV et
des infections opportunistes que le
CKD-EPI créat ou créat-cystatine C
Evènements cardio-vasculaires
Infections opportunistes
DFG et adaptation de posologie des
antirétroviraux
Antivir Ther. 2013 Aug 20. doi: 10.3851/IMP2676.
Use of glomerular filtration rate estimating equations for drug dosing in HIV-positive patients.
Okparavero AA, Tighiouart H, Krishnasami Z, Wyatt CM, Graham H, Hellinger J, Inker LA.
200 VIH, traités depuis
au moins 3 mois
Clairance au iohexol
Adaptation des posologies
des ART en fonction du DFG
CKD-EPI > Cockcroft > MDRD
Recommandations (adaptation dosage médicamenteux)
1- The Infectious Diseases Society of America and the Department of Health and Human Services
Panel on antiretroviral guidelines for adults and adolescents (updated 14 octobre 2011)
→ Cockcroft ou MDRD
2- Clin Infect Dis. 2013 Nov 13. [Epub ahead of print] Primary Care Guidelines for the management of
Persons Infected With HIV: 2013 Update by the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases
Society of America.
Aberg JA, Gallant JE, Ghanem KG, Emmanuel P, Zingman BS, Horberg MA
→ une clairance de la créatinine calculée ou un DFG estimé doit être
obtenu…
3- US Food and Drug Administration (updated 2010)
→ Cockcroft et alternative MDRD
4- Kidney Int. 2011 Dec;80(11):1122-37. doi: 10.1038/ki.2011.322. Epub 2011 Sep 14.
Drug dosing consideration in patients with acute and chronic kidney disease-a clinical update from Kidney
Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Matzke GR and co
→
Mais ne pas oublier
1- estimation précise
difficile du DFG à
l’échelon individuel
= masse musculaire ??
2- que les performances
du Cockcroft ≈ MDRD
ou CKD-EPI si BMI moyen et
si âge < 60 ans
40 ans
homme
70 kgs
80 ans
créat
MDRD
CKDEPI
Cockcroft
MDRD
CKDEPI
Cockcroft
70
109
112
125
95
85
75
100
72
81
88
63
61
53
200
33
35
44
28
26
26
Cockroft et MDRD/âge
120
Clairance
100
80
Cockcroft
MDRD
60
40
20
0
20
30
40
50
60
Age
70
80
90 100
créat = 90
poids = 70
En pratique, à l’échelon individuel



Évaluation d’un risque (mortalité, ECV…) : CKD-EPI
cystatine C mais aucun impact sur la prise en charge
Dépistage et quantification d’une néphropathie : CKD-EPI
créat et MDRD
Adaptation de la posologie des ART : déjà penser à
adapter !
- en théorie : cockcroft en ml/min…
- en pratique : il n’y a aucune preuve que l’utilisation du
MDRD ou du CKD-EPI pour l’adaptation de la posologie des
ART chez les patients VIH (ou dans la population générale)
ait un impact négatif sur leur prise en charge (efficacité et
effets secondaires)
→ MDRD et bientôt CKD-EPI créat
→ le dosage pharmacologique peut être utile
→ il faut surtout surveiller l’évolution du DFG ++
Protéinurie
1- Levey AS et al. Kidney Int 2011
pouvoir prédictif majeur de la protéinurie
sur le risque d’IRC et d’IRCT
2- Reynes AIDS. 2013
1210 VIH ; fréq = 18.2% (eGFR > 60)
50.7% tubulaire : ténofovir, coinfection VHC, CD4 < 200
49.3 % glomérulaire : âge, diabète, HTA
3- Le rapport protéinurie/créatininurie peut remplacer la protéinurie sur urines des 24h
Attention à l’utilisation du rapport albuminurie/créatininurie qui ne permet pas de
diagnostiquer les protéinuries tubulaires +++
4- ne pas oublier la BU (hématurie et cristallurie, leucocyturie aseptique et NTIA ou NTIC)
Epidémiologie de l’insuffisance
rénale chronique dans la population
VIH
Prévalence


Wyatt CM (AIDS 2007) : 15.5 %
dans une cohorte newyorkaise de
1239 HIV (afro-américains)
Mocroft A (AIDS 2010) : 3.3 %
dans la cohorte EUROSIDA (6843
HIV) avec pour FDR l’âge, le sexe
féminin, le diabète, l’HTA, la
dyslipidémie, CD4 bas, ttt par
indinavir, ténofovir et atazanavir
Presse Med. 2013 May;42(5):e145-52.
[Aging and HIV infection: 4 years follow-up of 149 HIV infected patients older than 60 years in West Paris
agglomeration (COREVIH Île-de-France Ouest)].
Flexor G, Zucman D, Berthé H, Meier F, Force G, Greder-Belan A, Billy C, Dupont C, Mortier E, Bizard A,
Rouveix E, de Truchis P; le COREVIH Île-de-France Ouest.





VIH > 50 ans = 23.6 %
149 VIH > 50 ans suivis pendant 4 ans
Age moyen = 65.4 ans ; 88 % sous
HAART depuis 7.5 ans ; CV < 200 c/ml
111 suivis, 17 perdus de vue, 21
décédés (11K)
Comorbidités
- 36 % HTA
- 21 % de diabète,
- 32 % DFG < 60 ml/min
HIV versus non-HIV
HIV traités vs non-traités
23 études
Ténofovir + vs ténofovir HIV/années de ttt ténofovir
DMS = 4.5 ans (2.7-6.1)
Patients VIH avec ≥ 3 dosages de créat et eGFR > 90 (Cockcroft)
EU : HIV 3ème cause d’IRCT
chez les 20-64 ans (afro-américain)
En France ?
Toxicité rénale des antirétroviraux
De nombreux antirétroviraux…
De nombreuses atteintes : lithiase, cristallurie, NTA (toxicité directe
ou rhabdomyolyse), NTIA, LGM, tubulopathie proximale, nécrose
papillaire, IRC…IRCT




Arguments
Arguments
Arguments
Arguments
épidémiologiques
expérimentaux
pharmocogénétiques
histologiques
Étude de l’effet cumulatif du ténofovir chez 10841 VIH ayant débuté le ttt
ART entre 1997 et 2007 sur :
- protéinurie (> 300 mg/l sur BU à 2 reprises) (31 % sur 3.9 ans)
- dégradation rapide du DFG (≥ 3 ml/min/1.73 m2/an) (28.4 %)
- IRC (< 60 ml/min/1.73m2) (4.9 % sur 5.5 ans)
Après ajustement à de multiples variables
dont l’association aux autres ART
FDR de toxicité rénale du ténofovir










Altération du DFG préexistante +++
Âge +++
CD4 bas +
BMI bas +
VHC
Sexe masculin
Association à la didanosine (ritonavir ?)
Association à drogues néphrotoxiques (acyclovir,
adéfovir, cidofovir, AINS)
Concentrations plasmatiques élevées
Variant du gène ABCC2-24
Rodriguez-Novoa, Exp Op in Drug Safety, 2010
?
Lumière tubulaire
Capillaires péritubulaires
Etude in vitro
Surexpression de
MRP4 = ténofovir/5
dans cellule TCP
119 HIV-19 dysf
tubulaire
polymorphisme
ABCC2
génotype CC en
position - 24
(codant pour
MRP2) = fr
prédictif de dysf
(OR = 5)
190 HIV – 19 dysf
Tenofovir/probenecid combination in HIV/HBV-coinfected patients: how
to escape Fanconi syndrome recurrence?
Izzedine H, Thibault V, Valantin MA, Peytavin G, Schneider L, Benhamou Y.
AIDS. 2010 Apr 24;24(7):1078-9.
3 HIV+HBV Fanconi sous ténofovir, régression après arrêt, pas de récidive
Après reprise ténofovir + probénécide
RECOMMANDATIONS EACS 2011
37 (20.2 p-années)
vs
1 (0.86 p-années)
Atazanavir/rito
Conclusions





Intérêt majeur de l’estimation du DFG chez
le patient HIV mais débat sur la formule
Aucune formule basée sur la créatinine
sérique n’est idéale : utiliser le MDRD et
CKD-EPI (adaptation de la posologie des
ATR +++)
Nombreux ATR néphrotoxiques, le plus
souvent sur un mode aigû et réversible
Toxicité chronique certaine du ténéfovir, de
l’indinavir et peut-être de l’atazanavir
boosté…réversibilité incertaine
Le vieillissement de la population VIH
peut être à l’origine d’une épidémie d’IR
dans le futur proche : surveillance DFG ++