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Virus Hepatitis B y C: Virología aplicada
Conceptos de genotipos, cuasiespecies, mutantes
Epidemiología molecular en Argentina
Jorge Quarleri
Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida
UBA-CONICET
¿Qué los une?
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Virus envueltos
Vías de transmisión
Tropismo celular
Evolución a cronicidad
Polimerasas con errores  MUTANTES 
variabilidad
• Evasión a la respuesta inmune
• Proteínas virales con capacidad transactivadora  carcinoma hepático
¿Qué los distingue?
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Tipo de genoma: RNA (HCV); DNA (HBV)
Cinética inicial de replicación: más lenta en HBV
Uso de transcripción reversa (sólo HBV)
Capacidad de integración al genoma celular (sólo
HBV)
Tasa de evolución a la cronicidad (85% para HCV y
<2% para HBV)
Reservorio intracelular (sólo HBV, forma DNAccc)
Cura con nuevas terapias (sólo HCV)
Vacuna (sólo HBV)
Estructura de los viriones
Delaney WE 4th.; Antiviral Res. 2013
Organización genómica
Delaney WE 4th.; Antiviral Res. 2013
Ciclos de replicación
Re-infección
POLIMERASA
VIRAL
DNAccc
Delaney WE 4th.; Antiviral Res. 2013
Las polimerasas virales se equivocan, y no corrigen
1. RNA polimerasa -RNA
dependientes: sintetizan RNA
desde un molde RNA (virus RNA
tal como HCV)
2. DNA polimerasa RNA-dependiente
que sintetizan DNA desde un
templado RNA, comúnmente
conocida como transcriptasa inversa
(HIV, y otros retrovirus; HBV)
A C T G
Quarleri
Algunas cifras…
• 3.2-7.9 x
-5
10
sustituciones
nucleotídicas/ciclo
• 100 veces > otros DNA
virus
• 1.6-6.2 x
-5
10
sustituciones
nucleotídicas/ciclo
• ~ RNA virus
10-11
~10
mutaciones
/ día
Facilitadores
¿Depende la variabilidad de HBV
y HCV sólo de la pobre fidelidad
de las polimerasas virales?
Factores virales
1. Polimerasa que comete errores y no los corrige (alta
tasa de fijación de mutaciones)
2. Intensa capacidad replicativa (1012 partículas
virales/día)
3. En HBV re-infección durante la replicación
4. Recombinación
Limitadores
Factores del hospedador
1. En HBV la enzima celular APOBEC contribuye con la
hipermutacionalidad
2. Células blanco con vida media larga
Factores virales
1. En HBV, genoma de pequeño tamaño y marcos
abiertos de lectura solapados
2. Mutantes defectivas
Quarleri
CUASIESPECIES VIRALES
Población que evoluciona genéticamente como una
distribución compleja de variantes que están
cercanamente relacionadas pero no son idénticas
Inicial
Resistente
Escape
Bajo fitness
Fitness
recuperado
Lok A et al, NEJM (2012):366 (3) 216.
MUTANTES
Mutaciones puntuales
Deleciones
Inserciones
Gen polimerasa
S
 resistencia a drogas
 evasión Ac
Gen promotor Core altera expresión HBe
preCore 
X
 capacidad trans-activadora
Mutaciones puntuales
Deleciones
Inserciones
Gen NS5B
NS3/4A  resistencia a drogas
NS5A
epitopes  evasión
Supervivencia
del más apto
(fitness )
Drogas antivirales
Presión de
selección inmune
MULTIPLICACION
VIRAL
Mutagénesis
es replicación
dependiente
Mutaciones
Diversidad
genética
(cuasiespecies)
“Una droga antiviral es una droga que selecciona resistencia”
D.Richman (2000) Hepatology 32, 866
Estamentos jerárquicos para la
nomenclatura de la heterogeneidad viral
Cuasiespecies
Genotipos, subtipos
8%: GENOTIPO
4-8%: SUB-GENOTIPO
>25%: GENOTIPO
20-25%: SUB-GENOTIPO
Ray SC, Thomas DL. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, editors. Mandell, Douglas, and Bennett’s principles and practice of infectious diseases, 2010
Genotipos de HBV
Quarleri
Shi W, et al. (2013) Hepatitis B virus subgenotyping: history, effects of recombination, misclassifications, and corrections.
Infect Genet Evol.
Distribución de
genotipos de HBV en
Argentina
Franca et al., 2004, JCM 42 (11), 5015.
Pezzano et al., 2011, Clin Microbiol Infect. 2011;17(2):223-31
Quarleri
Genotipos de HCV
Quarleri
Hajarizadeh, B. et al. (2013) Epidemiology and natural history of HCV infection
Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.
Genotipos: IMPLICANCIAS BIOLÓGICAS
Distribución geográfica: si bien algunos están ampliamente
distribuidos, otros se encuentran más restringidos a áreas
geográficas definidas
Pronóstico: mayor chance de evolución a cronicidad y/o
cuadros de mayor severidad hepática
Tasa de respuesta al tratamiento: Se ajustan tiempos de
tratamiento
Tasa de replicación viral
Quarleri
Muchas gracias
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