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Biophysics of Systems
Dieter Braun
Systems Biophysics
Lecture + Seminar
Do 14.15-17.30 Uhr
Website of Lecture:
http://www.physik.uni-muenchen.de/
lehre/vorlesungen/wise_09_10/
Biophysics_of_Systems/index.html
Master Program Biophysics:
http://www.physik.uni-muenchen.de/studium/
studiengaenge/master_physik/ma_phys_bio/curriculum.html
Inhalte : Biophysik der Systeme
1. Einleitung
2. Evolution + Nichtlineare Dynamik
3. Raumzeitliche Strukturbildung
4. Biologische Netzwerke
5. Beispiel: Chemotaxis
6. Genetische Netzwerke
7. Zelluläre Netzwerke / Neuronale Netze
8. Spieltheorie
9. Methoden der Systembiologie
10. Synthetische Biologie
Makrophage jagt E.coli Bakterium
A physical view of the (eukaryotic) cell
•
•
•
•
www.people.virginia.edu/~rjh9u/cell1.html
Macromolecules
– 5 Billion Proteins
• 5,000 to 10,000
different species
– 1 meter of DNA with
Several Billion bases
– 60 Million tRNAs
– 700,000 mRNAs
Organelles
– 4 Million Ribosomes
– 30,000 Proteasomes
– Dozens of Mitochondria
Chemical Pathways
– Vast numbers
– Tightly coupled
How is a useful
approach possible?
Biosystems: Rückkopplungen
Biosystems: Rückkopplungen
Promotoren,
Protein-Wechselwirkung
Inhibitoren
Regulation
RNA Interferenz
Kompartimente
Epigenetics
Reaktionsnetzwerke
Verstärkung
Organellen
Cell-Cell Communication
Rauschen
Diffusion
Zum Begriff „Bio-System“
Input
Output
Eigenschaften
* Komponenten (Spezien)
* Netzwerkartige Verknüpfungen (kinetische Raten)
* Substrukturen (Knoten,Module, Motive)
* Funktionelle Input => Output Relation
Ziel
* Erforschung der „Bauprinzipen“ (reverse engineering)
Vorsicht : Bauprinzip nicht „rational“ sondern Ergebnis eines Evolutionprozesses
• Erstellung quantitativer Modelle zur Beschreibung des Systems
• Überprüfen der Modelle mit experimentellen Daten
• Vorhersagen von Systemverhalten
Systems Biology Definition
• Systems Biology integrates experimental and
modeling approaches to study the structure and
dynamical properties of biological systems
• It aims at quantitative experimental results and
building predictive models and simulations of
these systems.
• Current primary focus is the cell and its
subsystems , but the „systems perspective“ will be
extended to tissues, organs, organisms,
populations, ecosystems,..
Der biochemische Signalpfad in
dictyostelium discoideum
cAMP
+
b
g
Ga
b
g
PIP3
PIP2
PI3K*
PTEN
RAS
Cell
polarization
pleckstrin
homology
domain
PH
Rac/Cdc42
CRAC
AcetylcholinAktivierung
Actin
polymerization
Abstrakte Darstellung der Signalübertragung
Biochemische
Ratengleichung
+ Definition von
Reaktionsräumen
+ Diffusionsprozesse
Reakt.-Diff- Gl.
+ stochastische
Beschreibung
Signal-Netzwerke sind „komplex“
Connection Maps: Signal Transduction Knowledge Environment www.stke.org
Zum Umgang mit Komplexität
Ein klassisches Hilfsmittel für die Analyse Komplexer Systeme
System Analyse
Quantitative Daten Analyse,
Mathematischel Modellierung
Simulation
Nützliche Analogie zw. Signaltransduktion
und elektronischen Schaltkeisen
Biologische Signalnetzwerke sind
kombinatorisch bzgl. Ein- und Ausgabe
Modular view of the chemoattractant-induced
signaling pathway in Dictyostelium
Peter N. Devreotes et al.
Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2004. 20:22
Hierarchische Struktur biologischer Organismen
(Z. Oltvai, A.-L. Barabasi, Science 10/25/02)
Modular Biology
as advocated in the
influential paper (Nature 402,
Dec 1999)
Stochastic Genes
From Concentrations to Probabilities
Stochastic Genes
From Concentrations to Probabilities
Inventory of an E-coli: do counting molecules matter?
Number of mRNA/cell
Number of rRNA/cell
Number of tRNA/cell
Number of all RNA/cell
Number of polysaccharides/cell
Number of lipopolysaccharide/cell
Number of lipids/cell
Number of outer membrane proteins
Number of porins (subset of OM)
Number of lipoproteins (OM)
Number of nuclear proteins
Number of ribosomal proteins
Number of all proteins in cell
Number of external proteins (flag/pili)
Number of all proteins
4000
18,000
200,000
222,000
39,000
600,000
25,000,000
300,000
60,000
240,000
100,000
900,000
2,600,000
1,000,000
3,600,000
Note the low number of mRNA !
Wiederholung: Gen-Expression
Erbgut ist fixiert, wie kann eine bakterielle Zelle sich an
ihre Umgebung anpassen?
Antwort: Regulation der Gen-Expression
Repressors & Inducers
active
repressor
inactive
repressor
RNAP
inducer
no transcription
transcription
RNAP
promoter
operator
gene
promoter
operator
gene
• Inducers that inactivate repressors:
– IPTG (Isopropylthio-ß-galactoside)  Lac repressor
– aTc (Anhydrotetracycline)  Tet repressor
• Use as a logical Implies gate:
Repressor
Inducer
Output
(NOT R) OR I
Repressor
0
0
1
1
Inducer
0
1
0
1
Output
1
1
0
1
Der Effekt
kleiner Zahlen
e.g. Herabsetzen
von Transkriptionsrate
oder Zellvolumen
Proteinlevel konstant
Fluktuationen erhöht
Stochastic Gen-Expression
Extrinsic Noise
intrinsisches
Rauschen
Unterscheide zwischen intrinsischem
(biochem. Prozess der Gen-Expression) und
extrinsischem (Fluktuationen anderer
Zellkomponenten, z.B. Konzentration von
RNA Polymerase) Rauschen
Idee für Experiment:
Gen für CFP (grün fluoreszierendes Protein)
und YFP (rot fluoreszierendes Protein)
werden durch den gleichen Promotor
kontrolliert, d.h. mittlere Konzentration von
CFP und YFP in einer Zelle gleich
=> Wahrscheinlichkeit für Expression sollte
sich in einer Zelle nur durch intrinsisches
Rauschen unterscheiden
Intrinsic Noise
A: kein intrinsisches Rauschen => Rauschen korreliert
rot+grün=gelb
B: intrinsische Rauschen => Rauschen unkorreliert,
verschiedene Farben
Elowitz, M. et al, Science 2002
Stochastic Gen-Expression
Unrepressed LacI
Extrinsic Noise
Repressed LacI
Intrinsic Noise
+Induced by IPTG
Extrinsic Noise
Elowitz, M. et al, Science 2002
Science, 307:1965 (2005)