Download 5. Wittig reaction 12 Information and Communication Materials Lab

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Introduction
Introduction
Definition of the terms
Advantages
• Combinatorial Chemistry
O
O
+
R1
R2
R2
NH2
R1
Cl
10 product
10 product
N
H
100 product
반응 후 separation 문제를 고려하지 않고 과량의
reagent를 사용가능
반응을 끝까지 보낼 수
있음.
Work-up 과정이 간단함
가능.
washing으로
Goal : 동시에 서로 다른 많은 products를 만들기
위함
High yield.
이론적으로 linker 에 붙은
reagent 의 양만큼 product를 얻을 수 있음.
Combinatorial synthesis 는 고상 이나 액상, 모두
적용되는 용어.
Disadvantages
여러 가지 장점에 의해 solid phase synthesis 를
사용함.
반응에서 supported polymer 의 제거 단계가
추가됨.
Polymer reagent의 가격이 비쌈.
A
Linker
반응도중에 생긴 불순물의 제거가 용이하지
않음.
B
Linker
A
Linker 와 polymer에 의해 반응이 제한됨.
Linker
AB
Linker
+
AB
Principle of solid phase synthesis
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Polymeric Reagent
화학 반응이 진행하는 동안 reagent로 작용하는
functional group 을 포함하고 있는 polymer.
Resins
일반적으로 polystyrene (1-2 % divinylbenzene 으로
crosslink 된 ) 이 많이 쓰임.
• Anchor groups for linking the substrate to the solid
support
OH
Cl
O
Wang resin
(cleavage : TFA)
Merrifield resin
(cleavage : HF)
OMe
NH2
Cl
넓은 범위의 solvent polarity 에서 사용이 적합
OMe
resin의 mechanical damage 가 적음
resin의 interior area 가 넓음
Rink resin
(cleavage : 10% TFA)
Trityl Chloride resin
(cleavage : AcOH)
NH2
O
Me
NO2
Si
NH
OH
Photolabile resin
(cleavage : hv)
Si containing resin
(cleavage : TBAF)
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<Aromatic substitution>
• Usages of Polymeric Reagents
: Solid-Phase Organic Synthesis(SPOS)
<Solid-Phase Organic Reactions : A Review of the
Recent Literature, Pedro H. H. Hermkens, Harry C. J.
Ottenheijm, David Rees, Tetrahedron, Vol. 52, No. 13,
4527-4554(1996)>
Amide Bond Formation
(natural biooligomer such as oligosaccharide,
oligopetide
unnatural biooligomer such as oligocarbamate,
small molecule such as benzodiazepine)
Aromatic Substitutions(Heck, Friedel-Craft)
Condensations(Claisen, Aldol, )
Cycloaddition(Diels-Alder, )
Olefination(Wittig Reaction)
Grignard reagents
Michael additions
Nucleophilic substitutions
O
O
I-Ph
O
O
I
Ph
O
O
O
O
R2
R1
I
R1
O
R2
R3
O
O
R3
O
O
Cl
O
NO 2
NO 2
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<Condensation>
<Cycloaddition>
O
O
O
EtO
MeO
O
R
O
O
O
O
O
N
R
O
O
O
O
O
EtO
N
O
O
O
OMe
H
O
O
OH
<Grignard reagent>
MeO
N
O
ClMg
O
N
O
O
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<Michael addition>
<Nucleophilic substitution>
N
O
Br
R
HN
N
O
O
O
SH
O
S
R
N
O
O
O
H
N
H2N
Br
H
N
O
NH2
O
O
H
N
O
N
H
O
O
H
N
R-NH 2
Br
O
H
N
N
H
O
Br
O
H
N
R-NH 2
H
N
O
R
N
H
R
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Application of solid –phase synthesis
1. Natural Biooligomer
- Oligopeptide
<Problems>
• before Solid-Phase synthesis
CH 3CHCO 2
NH3
+
CH 3CH CO2H
NH
OH
O
C6H5CH2OC Cl 25oC
O
(1) (C2H5)3N
(2) ClCO2C2H5
C O
OCH2C6H5
CH3CHCO2
NH3
(2) H3NCH2CO2
CH3CHCNHCH2CO2
NH3
+ CH3CHCNHCHCO2
CH3CH C NHCHCO2H
NH
CH2
C O
CH2(CH3)2
NH3
CH3
by-product
OCH2C6H5
+
O
H2/Pd
(1) SOCl2
O
O
CO2 + C2H5OH
(2) Low yield
O
C O
OCH2C6H5
(CH3)2CHCH2CHCO 2
각 반응의 단계마다 생성물을 분리하고 정제
해야함.
시간이 많이 걸림.
O
CH3CH C OCOC2H5
NH
NH3
(1)
CH3
CH 3CH C NHCHCO2
NH3
CH2
CH2(CH3)2
CO2
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Resin 을 유기용매에 swelling 후 첫번째
amino acid 와 반응.
Filter 를 하면 미반응 amino acid 와 용매는
여과됨.
다시 swelling 후 deprotect.
두번째 amino acid 와 반응
위와 같은 과정을 반복.
Resin 에 연결된 oligopeptide 를 HF 를 사
용하여 떼어냄.
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• Synthesis of oligocarbamate
2. Unnatural Biooligomer
Peptide 구조가 체내에 있는 여러가지 효소에 의해
분해가 잘 일어남.
그러므로 peptidomestics( carbamate, urea, 등)을 사
용하여 peptide 의 단점을 보완. 효소에 의해 잘
분해되지 않으며 효소나 수용체를 억제할 수 있는
새로운 약품으로써의 가능성을 지님.
(1) Oligocarbamate
Charles. Y. Cho, Peter G. Schultz, et. al., Science,
Vol. 261, 1303(1993)
O2N
O
NH-Fmoc
O
O
R
monomer
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(2) Oligourea
• Synthesis of oligourea
K. Burgess, D. S. Linthicum, and H. Shin, Angew.
Chem. Int. Ed. Engl., 34, 907(1995)
J. M. Kim et. al., Tetrahedron Lett., 37, 5305(1996)
O2N
O
R
N3
O
N
H
Monomer
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3. Small Molecule
(1) Benzodiazepine
B. A. Bunin and J. A. Ellman, J. Am. Chem. Soc.,
114, 10997(1992)
Molecular weight 이 1000 이하인 화합물을
Small molecule 이라 함.
실제로 약효를 내는 화합물.
Solid phase synthesis 의 장점을 이용하여
최근에 제약회사를 중심으로 급격히 확산.
Fmoc으로 보호된 aminobenzophenone 유
도체를 Piperidine으로 deprotect.
Fmoc으로 보호된 amino acid fluoride와 반
응.
Piperidine을 사용 deprotect 후.5% acetic
acid를 사용 60 oC로 반응.
Alkylation을 통해 R4 를 도입 후 TFA로 resin
에서 분리.
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4.Oligosaccharide
J.Y.Roberge et. al., Science, 269, 202 (1995)
•Hydroxy 기가 보호된 galactose glycal을 단량체
로 사용.
•Legin에 연결후 이중결합을 epoxydation으로
•활성화 .
•두번째 단량체 합성.
•결합 – epoxidation을 반복.
•Glucose로 마무리. Cleave and deprotect.
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5. Wittig reaction
- disadvantage
main product와 by-product(triphenylphosphine
oxide)간의 분리가 어려움.
시약의 가격이 많이 듬
- alkene products by polymerica phosphine reagents
high purity,
정량적인 수율을 얻을 수 있음.
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<11C-Labelled Polymer-Bound Wittig Reagents
in the Synthesis of 11C-Labelled Aromatic
Alkenes>
M. OGREN, K. HORNFELDT, K. J. FASTH AND B.
LANGSTROM, Appl. Radiat. Iso., Vol. 46, No. 8, 771775(1995)
+
Ph2P
Ph2P 11CH3I
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CH3I
O
(1)
Cl
H
C CH2
R
(2)
+
Ph2P
R
O
CHO
 Fast and efficient methods for the synthesis of 11Clabelled terminal and branched alkenes
O
(1)
Cl
Ph2P (CH2)n11CH3I
H
(2) R
CHO
H
C
C
(CH 2)n-111CH 3
R
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