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『창의적인 전략 경영』『실천하는 조직 문화』
hERG Blocking
(human ether-a-go-go-related gene)
2014. 03. 07.
Lee, Sang-Hwi
Introduction

human ether-a-go-go-related gene (hERG) : 초파리에 ether로 마취 했을 경우 다리를 떨게 하는
유전자로 이 유전자와 49%정도 아미노기가 일치하는 사람에 존재하는 유사한 유전자

hERG channel : hERG 유전자가 발현이 되면 세포막 표면에 potassium channel

hERG channel 전류는 심실의 활동전위의 repolarization에 의해 심장의 심전도의 QT파에 관여

QT prolongation : hERG channel 전류가 약물에 의해서 억제가 되면 심실의 활동전위의 간격이
늘어나 심전도의 QT파를 늘어나게 되는 현상.

LQT syndrome : QT prolongation이 지속되면 심장의 활동전위에 이상이 발생하게 되고 리듬있
게 박동하던 심장박동을 흐트러뜨리는 결과를 낳게 되어 심하게 되면 심부정맥을 유발해 급성돌
연사를 유발할 수 있는 질환
-2-
심장의 구조와 기능
심방 : 정맥피가 들어오는 곳
심실 : 펌프
구분
특
징
연결된 혈관
우심방
온몸을 순환한 혈액이 들어오는 곳
대정맥
우심실
혈액을 폐로 내보내는 곳
폐동맥
좌심방
폐에서 산소를 얻은 혈액이 들어오는 곳
폐정맥
좌심실(심장의 80%)
혈액을 온몸으로 내보내는 곳
(심실벽이 가장 두꺼움)
대동맥
판막
혈액의 역류 방지
(심방과 심실 사이, 심실과 동맥 사이에 존재)
http://www.youtube.com/watch?v=biQ4pS1_Mtk
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Principle of ECG formation
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Schematic diagram of the hERG channel
schematic diagram of
a single hERG channel subunit
이 hERG 채널은 S1부터 S6까지 6개의 subdomain 하나의
domain구성하고 있고, S5와 S6사이에 루프가 형성되어서 pore
region을 형성
Four similar subunits combine to produce a
functional hERG channel
Vertical section through the channel
showing the pore and inner (S6) helices
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Cardiac action potential at the celluar level and
Electrocardiogram (ECG) on the the heart
hERG
 QT prolongation : hERG 채널 전류가 약물에 의해서 억제가 되면 심
실의 활동전위의 간격이 늘어나게 되고 이는 심장의 심전도의 QT파를
늘어나게 한다.
electrocardiogram(ECG)
ECG tracking of Tdp
LQT : lengthened QT interval
 Tdp : Torsades de pointes arrhythmia (부정맥)
a French term that literally means
"twisting of the points."
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hERG channel blocker
Y652
• p-cation interaction with Basic Amine
ligands
• p-p stacking with Neutral ligands
F656
• Hydrophobic interaction
JMC 2006 49 5029
DDT 2005 148
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Structure Modification Strategies for hERG
binding in the hERG channel
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LQT(lengthened QT interval) < 5 second
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Pharmacophore for hERG blockers
6-point pharmacophore
for uncharged hERG
blockers
typical pharmacophore
for hERG blockers
General pharmacophore
for hERG blockers
Current Topics in Medicinal Chemistry, 2008, 8, 1113-1127
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Reducing Lipophilicity
 5HT receptor antagonist (postoperative nausea and vomiting)
 CCR5 antagonist : HIV drug
 Nicotinic acetylcholine agonist : Alzheimer's disease, schizophrenia, ADHD
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Reducing Lipophilicity
 N-methyl-D-aspartate antagonist(NMDAR) : anesthesia (마취제)
 Histamine H3 antagonist: Alzheimer's disease.
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Reducing or Removing Basicity
 Kinesin spindle protein inhibitor
 GlyT1 transporter inhibitor
Less liphophilic
+
Reduce basicity
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Addition of Acidic Functionality
 Neurokinin-1 receptor inhibitor: antidepressant, anxiolytic, and antiemetic
 Factor Xa inhibitor
antithrombotics
BMCL, 2006, 16, 5507
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Addition of Acidic Functionality
 Antihistamine drug
 Anti-hyperlipidimic drug
BMCL, 2006, 16, 5507, 5512
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