Download Clomiphene treatment regimen

จัดทำโดย
นพ.ธีระยุทธ เต็มธนะกิจไพศำล
อำจำรย์ที่ปรึ กษำ
รศ.นพ.กนก สี จร
Infertility: 1 year of unprotected intercourse without pregnancy
Primary infertility: no previous pregnancy has occurred
Secondary infertility: infertility + prior pregnancy, although not necessary a live
birth
Fecundability is the probability of achieving pregnancy within a single
menstrual cycle
Fecundity is the probability of achieving a live birth within a single cycle
Fecundability of the normal couple has 20-25%
90% of couples should conceive after 12 mo. Of unprotected intercouse
Cause of infertility
1.male factor
2.female factor
3.both female and male factor
4.unexplained infertility
25-40%
40-55%
10%
10%
Cause of female factor
1.ovulation dysfunction
2.tubal or peritoneal factor
3.unexplained infertility
4.miscellaneous causes
30-40%
30-40%
10-15%
10-15%
Diagnosis of anovulation
ภำวะไม่ตกไข่ : อำกำรของผูป้ ่ วย โดยจะมีลกั ษณะของ
irregular, unpredictable or infrequent menses
When anovulation is suspected but uncertain
-basal body temperature
-progesterone measurement
-urinary LH secretion
Basal body temperature
Measured each morning, on awakening and before arising
Measured with an oral glass/mercury thermometer
Test of ovulation: based on thermogenic property of progesterone
Level of progesterone rise after ovulation so BBT increase
BBT in follicular phase 97.0-98.0 F then higher in luteal phase (0.4-0.8F) and
fall again to baseline just before or onset of mense
Call Biphasic pattern : ovulation
Thermogenic shift when progesterone > 5 ng/ml
Most fertile interval is 2 day after thermogenic shift
progesterone measurement
Levels generally remain below 1
ng/ml during follicular phase
Rise slightly on the day of LH
surge 1-2 ng/ml
Peak 7-8 day after ovulation then
decline before mense
Level > 3 ng/ml  ovulation
urinary LH secretion
LH has short half life and rapid clear in urine
Ovulation prediction kits or LH kits detect mid cycle LH surge in urine
Test positive in single day, occasionally on 2 consecutive days
Test must be done on daily, begin 2 or 3 days before surge
Logically, first morning void : ideal specimen
LH surge often begin in the early morning and are not detected in urine until several hr. later
urinary LH secretion cont.
Ovulation generally follow within 14-26 hr. after detection of urine LH
surge and almost always within 48 hr.
Interval of greatest fertility include the day of LH surge detection and
following 2 days
The day after the first positive test is the one best day for times
intercourse and artificial insemination
Evaluation before induction of ovulation
ผูป้ ่ วยทุกคนที่มีปัญหำเรื่ อง anovulation จะต้องทำกำรหำสำเหตุ
สำเหตุอำจเกิดจำก thyroid disease, hyperprolactinemia, adrenal
disease, pituitary or ovarian tumors, extremes of weight loss or
exercise, polycystic ovary syndrome and obesity
chronic anovulation เพิม่ risk ต่อกำรเกิด endometrial
hyperplasia and neoplasm ดังนั้นควรทำ endometrial sampling
กรณี ที่มี irregular mense
Classification of ovulation disorders
Group 1:hypothalamic-pituitary failure :hypothalamic
amenorrhea ซึ่ งอำจเกิดจำก stress, weight loss, exercise,
anorexia nervosa and its variants, Kallmann syndrome and
isolated gonadotropin deficiency แต่จะไม่รวม hypothalamic or
pituitary mass lesion
Labs: low FSH and estrogen level และ normal prolactin
concentration
Group 2:hypothalamic pituitary dysfunction
amenorrhea or oligomenorrhea with or without associated hyperandrogenism
PCOS with anovulation
Labs:normal FSH, estrogen and prolactin concentration
Group 3:ovarian failure
amenorrhea
elevated serum FSH
Evaluation of other infertility factors
Before ovulation induction should screening semen analysis
because infertility จำก male factor พบมำกถึง 20-40%
และอำจพบเป็ น coexist ร่ วมกันได้
preliminary evaluation with HSG or transvaginal
ultrasonography when
-history of previous pelvic infection or surgery, ectopic
pregnancy, inflammatory bowel disease, pelvic pain or other
symptom of endometriosis or an abnormal physical
examination
Evaluation of other infertility factors cont.
older women : rapidly narrowing window of opportunity
evaluate all relevant infertility factors before treatment
induction ovulation ด้วย exogenous gonadotropin should
preliminary evaluation
recommended : preliminary HSG and transvaginal
ultrasonography when medical history or physical examination
suspected coexisting uterine or tubal infertility factors, age
over 35, and when ovulation induction required with
exogenous gonadotropins
Evaluation of other infertility factors cont.
laparoscopy when abnormal HSG or signs and symptom of
advanced pelvic disease
Induction of ovulation
Clomiphene citrate
Exogenous gonadotropins
Exogenous GnRH
Dopamine agonists
Induction of ovulation with Clomiphene citrate
Clomiphene citrate first synthesized in 1956
approved for clinical use in United States in 1967
anovulatory women who recieve clomiphene citrate :
-80% ovulation
-50% of ovulated conceived
Pharmacology of Clomiphene
nonsteroidal triphenylethylene derivertive โดยมีท้งั
estrogen agonist and antagonist properties
Main act purely as an antagonist or anti-estrogen จะมี weak
estrogenic action
metabolism ที่ตบั และขับออกทำงอุจจำระ 85% จะถูก
ขับออกภำยใน 1 สัปดำห์
2 different stereoisomers :
1.enclomiphene
2.zuclomiphene
Mechanism of action
compete กับ estrogen เพื่อแย่งจับกับ nuclear estrogen receptor
จับกับ receptor นำนกว่ำ ทำให้ลดปริ มำณ receptor โดยไป
interfere receptor recycling
hypothalamus:กำรที่มี depletion ของ estrogen receptor ทำให้
กำร interpretation of estrogen level ผิดปกติไป โดยรับรู ้วำ่ ลดลง
ทำให้ลด estrogen negative feedback ไปกระตุน้ ให้เกิด GnRH
secretion  increase pituitary gonadotropin  drive ovarian
follicular development
Indications for Clomiphene treatment
traditional drug of choice for ovulation induction ใน
anovulatory infertile women
มี evidence ของ endogenous estrogen production โดยดูจำก
1. clinical คือ oligomenorrhea, estrogen cervical mucus
2.serum estradiol determination (>40pg/ml)
3.normal menstrual response to progestational challenge
hypogonadotropic hypogonadism จะตอบสนองต่อ clomiphene
ไม่ดี
Indications for Clomiphene treatment cont.
Luteal phase deficiency:กำรใช้ clomiphene จะช่วยรักษำภำวะ
ดังกล่ำวได้โดยทำให้เกิด preovulatory follicular development ดี
ขึ้น
Unexplained infertilityโดยเฉพำะคนที่อำยุนอ้ ยและมีระยะของ
infertility สั้น ไม่ตอ้ งกำร aggressive treatment
Empiric clomiphene treatment จะมีประสิ ทธิ ภำพสู งขึ้นเมื่อใช้
ร่ วมกับ intrauterine insemination
Clomiphene treatment regimen
Administer orally เริ่ มต้นวันที่ 3-5 ของรอบเดือนที่เกิดขึ้นเอง
หรื อ progestin induced menses
amenorrheic women จะเริ่ มให้ยำเมื่อพิสูจน์ได้วำ่ ไม่ต้ งั ครรภ์
start dose 50 mg tablet daily 5 วัน และจะทำกำรเพิ่มอีก
50mg ใน cycle ถัดไปจนกว่ำจะ ovulation
กรณี ที่ dose ถึง 150 mg daily แล้วยังไม่ตกไข่ ควรพิจำรณำ
aggressive therapeutic alternation
Monitoring Clomiphene treatment
เหมือนกับที่ใช้ในกำร evaluate anovulation
clomiphene induced ovulatory cycles ใน anovulatory women
LH surge จะเกิดขึ้น 5-12 วัน หลังจำกสิ้ นสุ ดกำรรักษำ
ส่ วนใหญ่กำรตกไข่จะเกิดขึ้นในวันที่ 16-17 ของรอบเดือน
transvaginal ultrasound ช่วยในกำรบอกขนำด และจำนวนของ
developing follicles และยังเป็ น presumptive evidence ของ
ovulation
combined treatment with clomiphene and IUI กำรใช้
transvaginal ultrasound : development of more than a single
mature preovulatory follicles
Results of Clomiphene treatment
successfully induce ovulation in approximately 80% of
properly selected women
overall cycle fecundability is 15% ในanovulation ที่ ovulate
เมื่อได้รับ clomiphene treatment
Cumulative pregnancy rates of 70-75% can be expected over
6-9 cycles of treatment
clomiphene induce ovulation 3-6 cycles แล้วยังไม่ ovulate ควร
infertility investigation ต่อ เพื่อ exclude any other infertility
factors
Results of Clomiphene treatment cont.
ในกำรรักษำ luteal phase deficiency จะช่วยเพิ่ม luteal phase
duration, serum progesterone concentration and cycle
fecundability
Empirical clomiphene treatment has relatively little benefit,
yielding cycle fecundability 5 % and only one additional
pregnancy for every 40 cycles
Combined treatment with clomiphene and IUI achieves cycle
fecundability between 8-10% and one additional pregnancy for
every 15-20 treatment cycles
Side Effects of Clomiphene
Minor side effects are common
transient hot flushes เกิด 10%,vasomotor symptoms, mood
swing common, other mild or less common side effects include
breast tenderness, pelvic pressure or pain, and nausea
Visual disturbance(blurred or double vision, scotomata, light
sensitivity) are uncommon <2% but reversible
Peripheral Antiestrogenic effects of Clomiphene
มีผลที่ peripheral sites in reproductive system ด้วย : endocervix,
endometrium, ovary, ovum and embryo
Cervical mucus : cervical mucus production ลดลง
Endometrial growth and development : ยับยั้ง estrogen
mediated endometrial growth แต่เป็ นเพียง minor effect or ไม่
เกิดผล
peak preovulatory endometrial thickness < 6mm ควรที่จะ
เปลี่ยนไปใช้ tamoxifen or letrozole
Ovary and embryo : ไม่พบว่ำมีผลต่อ embryo หรื อ ovum
Risks of clomiphene treatment
multiple pregnancy :risk increased to 5-8 %
congenital anomalies: no substantial evidence to increases
miscarriage: no difference
ovarian hyperstimulation syndrome โดยทัว่ ไปอำกำรจะไม่
รุ นแรง เช่น transient abdominal discomfort, mild nausea,
vomiting, diarrhea, and abdominal distention กำรรักษำเพียงแค่
supportive
breast and ovarian cancer: กำรใช้ fertility drug ใน nulliparous
subfertile women จะเพิม่ incidence of borderline serous ovarian
tumors but not with any invasive cancers
Treatment options after clomiphene failure
Clomiphene failure คือ failure to ovulate in response to
clomiphene treatment
Many clomiphene resistant anovulatory infertile women
response to alternative or combination treatment regimen
Options include
1.longer duration of clomiphene treatment, (7-10 days VS standard 5
days treatment regimen)
2.adjuvant treatment with glucocorticoids or exogenous human chorionic
gonadotropin
3.preliminary suppressive therapy(oral contraception)
4.insulin sensitizing agent(metformin)
5.aromatase inhibitors(letrozole)
6.combination treatment
7.surgery เช่น ovarian wedge resection
Extended course clomiphene treatment
>50% ของคนที่ไม่ response ต่อ standard 5 day treatment
regimen(150 mg daily) จะ ovulate after longer duration of
clomiphene treatment (7-10 days)
Clomiphene and glucocorticoids
จำกหลำยกำรศึกษำพบว่ำ สำมำรถ induce ovulation ในคนที่เป็ น
fail to response to clomiphene alone
most efficacious in women having elevated serum
dehydroepiandrosterone sulfate (DHAS) concentration and
also effective in those with normal DHAS and unselected
populations of clomiphene resistant women
Mechanism of glucocorticoid action remain unclear
combined treatment 3-6 cycles แล้วยังไม่ได้ผล ควรหยุดกำรใช้
วิธีดงั กล่ำว
Clomiphene and hCG
Exogenous hCG สำมำรถใช้แทน LH surge
โดยเฉพำะเมื่อจะทำ IUI ในคู่สมรสที่เป็ น unexplained infertility
and with coexisting male factor
ใช้ transvaginal ultrasound เพื่อดูขนำดของ follicles ว่ำ mature
for ovulation หรื อยัง เพรำะถ้ำให้ hCG ไปโดยที่ follicles ยังไม่
mature follicles จะถูก induce atresia มำกกว่ำ ovulation
peak preovulatory follicular diameter in successful clomiphene
induced ovulatory cycles ranges between 18-30 mm(mean
25 mm)
Preovulatory follicle grows approximately 2 mm per day
Clomiphene and hCG cont.
Combined treatment with clomiphene and IUI จะทำ
insemination เมื่อ 1 วันหลังจำกที่ detect ได้วำ่ มี LH surge
เนื่องจำก ovulation generally occurs 14-26 hrs after urinary
LH surge detection
Exogenous hCG can be useful fail to detect the LH surge
Ovulation occurs 34-46 hrs after hCG injection ดังนั้น IUI
usually performed approximate 36 hrs later
Preliminary suppressive therapy
Anovulation เกิดจำกกำรที่มี dysfunctional hypothalamic
pituitary ovarian axis
long used oral contraceptive empirically to suppress the often
elevated androgen level ในคนที่เป็ น clomiphene resistant
anovulatory women
จำกกำรศึกษำพบว่ำ ovulation rate excess 70% and
cumulative pregnancy rate over 50%
Insulin sensitizing agents
Anovulation infertile women with PCOS and hyperinsulinemia
มักจะไม่ตอบสนองต่อกำรใช้ clomiphene
กำรลดน้ ำหนักอย่ำงเดียวมำกกว่ำ 5% จะทำให้ ovulatory
cycle กลับมำเป็ นปกติ
ควรที่จะ screening for impaired glucose tolerance and diabetes
PCOS จะมี insulin resistance ดังนั้นกำรใช้ insulin sensitizing
agent จึงมีบทบำทในกำรรักษำ
Oral hypoglycemic drug กำรใช้ในคนไข้ที่เป็ น DM จะช่วยลด
ระดับน้ ำตำลในเลือด ส่ วนกรณี ที่ไม่ใช่ ยำจะลดเพียงระดับ
insulin level
Insulin sensitizing agents cont.
กำรใช้ metformin alone ในผูป้ ่ วยที่เป็ น PCOS ที่ไม่ตกไข่ พบว่ำ
สำมำรถทำให้ตกไข่ได้สูงถึง 4 เท่ำ เมื่อเทียบกับไม่รักษำ
metformin เป็ น first line ในกำรรักษำ PCOS with anovulation
adjuvant therapy ในคนที่เป็ น clomiphene resistant anovulation
Metformin is commonly associated with gastrointestinal side
effects including nausea, vomiting, abdominal clamp, and
diarrhea
Letozole
aromatase inhibitor
may be another potential option for clomiphene resistant
anovulatory women
Mechanism of action:
Blocking action of enzyme aromatase to convert testosterone
and androstenedione to estrogen
inhibit peripheral estrogen production and no direct peripheral
antiestrogen effect
Laparoscopic ovarian drilling
The technique involve multifocal ovarian cautery, diathermy, or laser
vaporization (approximate 10-20 sites per ovary)
aimed to decreasing intraovarian and systemic androgen concentrations
by ablating some of the hypertrophic stroma in polycystic ovaries
ผลเสี ยจำกกำรทำ ovarian drilling คือ adhesion ทำให้ลด fertility function
40-90% of women have ovulated after laparoscopic ovarian drilling and
at least half of those have conceived
Laparoscopic ovarian drilling cont.
clomiphene resistant : ovarian drilling พบว่ำจะทำให้กำร
ตอบสนองต่อ clomiphene and exogenous gonadotropin ดีข้ ึน
treatment option in clomiphene resistant anovulatory infertile
women
Induction of ovulation with Exogenous gonadotropins
Exogenous gonadotropin have been used for more than 40 years
to induce ovulation in gonadotropin deficient women and those who fail
to respond to other
Indications for exogenous gonadotropin treatment
1.hypogonadotropic hypogonadism
2.clomiphene resistant ovulation
3.unexplained infertility
hypogonadotropic hypogonadism
drug of choice is menotropins contain both FSH and LH
LH is also required for normal steroidogenesis, luteinization,
and ovulation
อำจมีปัญหำ insufficient luteal phase support :premenstrual
spotting, grossly short luteal phase, and endogenous LH less
than 3 IU/L
กำรรักษำโดย luteal support : supplemental hCG(2,000-2,500
IU every 3-4 days) or progesterone
clomiphene resistant ovulation
exogenous gonadotropin is alternative choice
Clomiphene resistant anovulatory women with PCOS
Dose ที่ใช้ท้ งั hypogonadotropic hypogonadism และ
clomiphene resistant anovulatory women with polycystic ovary
syndrome generally respond to relatively low doses of
gonadotropin level
luteal phase support in PCOS ไม่มีควำมจำเป็ น
unexplained infertility
วัตถุประสงค์เพื่อ increase cycle fecundity
ใช้เพื่อให้เกิด superovulation
ใช้ dose ยำในปริ มำณที่สูง
luteal phase support นั้นไม่มีควำมจำเป็ น
Exogenous gonadotropin treatment regimen
1.Step-up regimen
2.Step-down regimen
3.Sequential treatment with clomiphene and gonadotropins
4.Adjavant treatment with GnRH agonists
5.Novel gonadotropin treatment regimens
1.Step-up regimen
Use in hypogonadotropic hypogonadism และ clomiphene
resistant anovulation
เริ่ มที่ dose ต่ำก่อนคือ 75 IU daily และค่อยๆเพิ่มจนกว่ำจะได้
effective dose
หลังจำก 4-7 วันหลังได้ยำ จะต้อง evaluate โดยดู serum
estradiol level with or without transvaginal sonography
กรณี ที่เป็ น PCOS จะตอบสนองต่อ exogenous gonadotropin ได้
ดีมำก แม้เพียงขนำดยำเล็กน้อย ดังนั้นจึงต้อง mornitor เร็ วขึ้น
1.Step-up regimen cont.
Ovarian hyperstimulation เป็ นภำวะที่พบบ่อย สำมำรถป้องกัน
ได้โดยใช้ low slow treatment regimen
ปกติ gonadotropin stimulating span 7-12 วัน
PCOS จะใช้ low dose และ longer duration และกำรใช้
metformin ทั้งก่อนและขณะให้ gonadotropinจะช่วย improve
response
2.Step-down regimen
เริ่ มต้นที่ high dose (150-225 IU daily) and decrease gradually
กำรใช้ regimen นี้จะทำเมื่อรู ้ response threshold ของปริ มำณยำ
แล้วจำก one or more previous stimulating cycles
3.Sequential treatment with clomiphene and gonadotropins
clomiphene resistant anovulation ร่ วมกับ unexplained infertility
จะมี benefit
Typical cycle involves a standard course of clomiphene
treatment (50-100 mg daily) followed by low dose FSH or
hMG (75 IU daily) beginning on the last day of clomiphene
therapy or the next day
monitor คล้ำยกับ standard gonadotropin stimulated cycles
4.Adjavant treatment with GnRH agonists
clomiphene resistant anovulation with PCOS : premature
follicular luteinization during exogenous gonadotropin
stimulation higher incidence of spontaneous miscarriage
preliminary treatment with long acting GnRH agonist before
exogenous gonadotropin stimulation : prevent premature
luteinization
risk ในกำรเกิด poor luteal function เนื่องจำกจะมี residual
GnRH agonist induced LH suppression
5.Novel gonadotropin treatment regimens
normal ovulatory cycle : preovulatory follicular development
are completed while FSH levels continue a steady decline
dominant follicle จะ highly sensitive ต่อ FSH ทำให้
development ดีข้ ึน
smaller จะมี less FSH sensitivity follicle in cohort จะ atresia
ไปในที่สุด
preovulatory phase : estrogen and FSH จะกระตุน้ ให้มีกำรสร้ำง
LH receptorที่ granulosa cell ที่ dominant follicle
5.Novel gonadotropin treatment regimens cont.
low doses of hCG or recombinant LH can selectively promote
larger follicle growth
ประสบกำรณ์ในกำรใช้ remains quite limited
hypogonadotropic hypogonadism or PCOS : recombinant LH
treatment (225-450 IU daily) during latter stages of follicular
development can decrease the number of developing follicles
little effect on circulating progesterone and testosterone
concentration and risk of causing premature luteinization or
other adverse effect is low
Monitoring gonadotopin therapy
To achieve ovulation but also avoid ovarian hyperstimulation
and minimize the risk for multiple pregnancy
serial serum estradiol measurements and ovarian
ultrasonography
Serum estradiol level
โดยทัว่ ไป follicles ที่มีขนำดเล็กกว่ำ 10 mm จะสร้ำงปริ มำณ
estrogen ได้เล็กน้อย
estradiol จะสู งขึ้นเป็ นแบบ exponential สู งขึ้นเป็ น 2 เท่ำ
ประมำณ 2-3 วันก่อนที่ follicle จะ mature
natural ovulatory cycle, estradiol peak 200-400 pg/ml just
before LH surge
existing gonadotropin stimulation regimen, best results when
estradiol concentration peak 500-1,500 pg/ml, pregnancy are
rare at level below 200 pg/ml
ovarian ultrasonography
antral follicles can be identified by
cycle day 5-7
dominant follicle emerges by day 8-12
grows approximately 1-3 mm per day
thereafter
most rapidly over 1-2 days
immediately preceding ovulation
ขนำด follicle 20-24 mm จะเกิด LH surge
กรณี ที่ได้ exogenous gonadotropin stimulating cycles : reach
maturity at a smaller mean diameter
Follicle <14 mm rarely ovulate
15-16 mm ovulate 40%
17-18 mm ovulate 70%
19-20 mm ovulate 80%
all larger follicle will ovulate
Larger number of intermediate and small follicles also increase
risk for ovarian hyperstimulation syndrome
ไม่ให้ hCG เมื่อมี risk ต่อ high multiple ovulation
goal of treatment is unifollicular ovulation
Result of exogenous gonadotropin treatment
successfully induce ovulation in >90% either hypogonadotropic hypogonadism or clomiphene
resistant anovulation
Hypogonadotropic hypogonadism
Cycle fecundity rate 25%, equal or greater than normal fertile women
Cumulative pregnancy rate after 6 mo. 90%
Clomiphene resistant anovulation
Cycle fecundity rate 5-15%
Cumulative pregnancy rate 30-60%
hyperandrogenic chronic anovulation have poorest prognosis
Result of exogenous gonadotropin treatment cont.
Multiple pregnancy
spontaneous 1.25%
clomiphene induce 5-8%
gonadotropin 15-30%
Normal frequency of monozygotic twin 0.3-0.4%, increase 3 fold with exogenous gonadotropin
Incidence of spontaneous miscarriage in gonadotropin induced conception cycle is 20-25%,
moderately higher than general 15%
clomiphene and gonadotropin ไม่ทำให้เกิด congenital anomalies
Risks of exogenous gonadotropin treatment
Multiple pregnancy
Ovarian hyperstimulation syndrome
Multiple pregnancy
risk ต่อกำรเกิด twin 1.older aged 2.use of exogenous
gonadotropin for ovulation induction 3.superovulation 4.ARTs
ภำวะแทรกซ้อน 1.preterm delivery 2.low birth weight
3.gestational diabetes 4.preeclampsia 5.associated with high
infant morbidity and mortality
กรณี ที่ ovarian stimulation มำกเกินไป สำมำรถแก้ไขโดย
1.cycle cancellation
2.conversion to IVF and transvaginal aspiration of excess
follicles
cycle cancellation
withholding hCG เมี่อ
1.serum estradiol level rise above 900-1,400 pg/ml
2.ultrasonography reveals more than 4-6 follicles larger than
10-14 mm
กรณี ที่เกิด high order multiple pregnancy มีแนวทำงเลือกอยู่ 3
ทำง
1.termination of entire pregnancy แต่ไม่เป็ นที่ยอมรับ
2.continuing pregnancy แต่ตอ้ งยอมรับ riskที่จะเกิด preterm
birth, increase neonatal morbidity and mortality and long term
disability
3.multifetal pregnancy reduction
Ovarian hyperstimulation syndrome
สาเหตุเกิดจำก
1.ovulation induction with exogenous
gonadotropin
2.clomiphene induced cycle
3.spontaneous pregnancy associated with
condition characterized by supraphysiologic concentration of
hCG (multiple gestation or molar pregnancy)
Pathophysiology of Ovarian hyperstimulation syndrome
ovary สร้ำงสำรที่เป็ น vasoactive substance เช่น vascular
endothelial growth factor, element of renin-angiotensin system
and other cytokine ทำให้เพิ่ม capillary permeability เกิด fluid
shift from intravascular fluid to extravascular space
Risk factor of Ovarian hyperstimulation syndrome
young age
low body weight
PCOS
higher dose of gonadotropin
previous episodes of hyperstimulation
increase with serum estradiol level and number of developing ovarian
follicles
supplemental doses of hCG are administered after ovulation for luteal
phase support
symptom
Mild symptom
Moderate symptom
Severe symptom
Mild symptom
characterized by ovarian enlargement, lower abdominal
discomfort, mild nausea and vomiting, diarrhea, and abdominal
distention
กำรรักษำ oral analgesic and counselling to alert affected
women to sign and symptoms of progressive illness
Modarate symptom
persistent and worsening symptom or ascites ซึ่ งบอกถึง
progression of illness
กำรรักษำ antiemetics and potent oral analgesics
สำมำรถดูแลได้เป็ นแบบ OPD แต่ตอ้ ง careful monitoring of
daily weights and urinary frequency, serial examination to
detect increase ascites, and laboratory evaluation of Hct., serum
Cr.
Severe symptom
uncommom เกิด 1%
severe pain, rapid weight gain, tense ascites, hemodynamic instability, respiratory
difficulty, progressive oliguria and laboratory abnormality
Renal failure, ARDS, hemorrhage from ovarian rupture, and thromboembolic
phenomenon are potential life threatening complication
กำรรักษำ hospitalization : frequent evaluate of vital signs, daily weight,
abdominal circ.,fluid intake and output and serial Hct., electrolytes, renal and
liver function ให้กำรรักษำแบบ supportive treatment
Risk factor of ovarian hyperstimulation syndrome
1.rapid rising of serum estradiol >2,500 pg/ml
2.พบว่ำมี large number of small and intermediate sized ovarian
follicles
fertility drugs use among nulliparous subfertility was associated
with increase incidence of borderline serous ovarian tumor but
not with any invasive cancer
no evidence that fertility drug use increases overall breast
cancer risk
Induction of ovulation with exogenous GnRH
GnRH therapy ต้องใช้ intravenous catheter for interval of 2-3 wk. or
longer
pulsatile fashion
low risk ต่อกำรเกิด multiple pregnancy and ovarian
hyperstimulation syndrome
Pharmacology and physiology of exogenous GnRH treatment
GnRH is administer in continuous pulsatile fashion using
portable, programmable minipump
IV or subcutaneous
IV form จะใช้ dose น้อยกว่ำ, less cost, more physiologic and
more effective
rapid metabolized และมี terminal half-life 10-40 minutes after
IV administration
IV form mimic pulsatile hypothalamic GnRH secretion
Indication for exogenous GnRH treatment
anovulatory infertile women with hypogonadotropic
hypogonadism
other ovulatory disorder แต่ประสิ ทธิ ภำพไม่ค่อยดี
PCOS
hyperprolactinemia กรณี ที่ให้ dopamine แล้ว fail or can not
tolerate
Exogenous GnRH treatment regimens
most effective when administered intravenously in low doses
(2.5-5.0 microgram/pulse) at a constant interval (every 60-90
min)
กรณี ที่ไม่ตอบสนองอำจจะ response ต่อ higher dose 10-20
microgram
เริ่ มให้ที่ dose ต่ำๆ ก่อนแล้วค่อยๆเพิ่มขนำดยำ
Primary hypogonadotropic hypogonadism : low dose 2.5
microgram/pulse ก็สำมำรถ induce ovulation ได้แต่ follicular
phase LH concentration may remain lower than normal and
luteal phase progesterone concentration are often reduced แต่ค่ำ
ทั้งสองจะกลับมำปกติเมื่อใช้ higher dose 5.0 micrgram/pulse
Exogenous GnRH treatment regimens cont.
Secondary idiopathic hypogonadotropic hypogonadism
เนื่องจำกผูป้ ่ วยกลุ่มนี้ จะ sensitive ต่อ GnRH therapy ดังนั้นควร
เริ่ ม GnRH ด้วย dose ต่ำก่อน
PCOS ควร pretreatment with long acting GnRH agonist (daily
subcutaneous administration) for 6-8 wks. Immediately before
starting pulsatile GnRH treatment
หลังจำกที่มีกำร ovulation แล้วจะต้อง support luteal phase ต่อ
โดย
1.GnRH therapy can continue at the same or slower pulse
frequency every 120-240 min.
2.small dose of hCG : 2,000 IU every 3 days
3.exogenous progesterone
Monitoring exogenous GnRH treatment
ไม่ตอ้ ง monitor เนื่องจำกโอกำสเกิด superovulation น้อย
อำจทำเพื่อดู time of ovulation
Results of exogenous GnRH treatment
Ovulation rate 50-80%
Cycle fecundability 10-30%
Risk of multiple pregnancy in GnRH induced conception cycle is comparable to
that associated with clomiphene treatment (5-8%)
40-75% lower than that associated with exogenous gonadotropin therapy in
anovulatory women (15%)
incidence of spontaneous miscarriage in exogenous GnRH induced conception
cycles is 30 %, miscarriage rate are lowest in hypogonadotropic hypogonadism
less than 20% and highest in PCOS >40%
Induction of ovulation with dopamine agonists
Two most common bromocriptine and cabergoline
ergot alkaloid ที่ action mimic dopamine
Serum concentraton of bromocriptine peak 1-3 hr.
after an oral dose of bromocriptine and very little
remain in the circulation 14 hr. after administration
Cabergoline is a longer acting dopamine agonist with
high affinity for dopamine receptor, A single dose of
cabergoline effectively inhibit prolactin secretion 7
days or longer
Mechanism of action of dopamine agonists
hyperprolactinemia จะทำให้
hypothalamic-pituitary-ovarian
axis ถูกกด
Dopamine agonist จะ inhibit
lactotrope prolactine secretion
Indications for dopamine agonist treatment
drug of choice for hyperprolactinemic infertile women with
ovulation dysfunction who wish to conceive
ภำวะ galactorrhea ที่มี normal serum prolactin level
>30% of PCOS can exhibit hyperprolactinemia กำรให้
dopamine agonist เป็ น adjavant treatment ร่ วมกับ exogenous
gonadotropin treatment
pre-treatment ด้วย dopamine agonist ยังสำมำรถช่วยลด ovarian
response ต่อ exogenous gonadotropin
Dopamine agonist treatment regimen
เริ่ มที่ dose ต่ำก่อน และค่อยๆ เพิม่ ขนำดยำจนกว่ำจะ
euprolactinemia
begins with dose of 1.25-2.5 mg, administered at bedtime to
more effectively suppress normal nocturnal increase in
prolactine secretion
low dose ยังช่วยลด GI and cardiovascular side effect
Prolactin level decrease and stabilize shortly after treatment
begin : ตรวจดูระดับ prolactin level อำจตรวจ 1 wk. after
treatment
Cabergoline begins with dose 0.25 mg twice weekly, increase
gradually thereafter about every 4 wk. until the effective dose is
established
Result of dopamine agonist treatment
normalizes and maintain normal prolactin level 60-85% of
hyperprolactinemic women
Cyclic menses are restored 70-90%, usually within 6 wk. after
treatment begin
Ovulatory cycle return 50-75% of treated women with or
without tumors
Breast secretion typically diminish 6 wk. and complete
cessation of galactorrhea generally takes about twice as long to
achive
Side effects of dopamine agonist
ส่ วนใหญ่พบใน 2 สัปดำห์แรก
Bromocriptine จะ stimulate D1 and D2 receptor ส่ วน cabergoline จะ highly
affinity ต่อ D2 receptor
mild adrenergic side effects; dizziness, nausea, vomiting, nasal stuffiness, and
orthostatic hypotension
ลดผลข้ำงเคียงของยำอำจจะ
1. low dose at start
2. taking medication with meal or snack
3. vaginal administration
Risks of dopamine agonist treatment
No evidence that dopamine agonists pose any increase risk for
spontaneous miscarriage or birth defects