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Interactions médicamenteuses mettant en jeu
les antirétroviraux
Rodolphe Garraffo
CHU de Nice
Objectifs
Prendre conscience de l’importance clinique des interactions
médicamenteuses dans la pathologie VIH
En comprendre les mécanismes pharmacologiques
Intérêt du «boost »
Prise en compte dans la prescription
Pourquoi les patients VIH+ sont-ils
à risque?
• Utilisation systématique de plusieurs ARV
• Nombreuses médications préventives:
- infections opportunistes
- effets secondaires connus des ARV
• Patients vivent plus longtemps et sont traités
pour des pathologie chroniques (diabetes,
maladies cardiovasculaires, vieillissement…)
• Beaucoup d’ARV ont des effets marqués sur les
enzymes du système des CYP 450.
Drug-drug interaction mechanisms
Absorption
First pass metabolism
CYP450
P-gp
Metabolism
CYP450
PXR
Glucuronidation
Distribution
Protein binding (?)
Elimination
Piscitelli, et al. N Engl J Med, Vol 344 (13): March 29, 2001
Pharmacocinétique des ARVs et anti- VHC
Absorption intestinale CYPs
Administration
Orale
P-gp
Dissolution
Muqueuse entérocytaire
(Comprimés/capsules)
Effet de 1er
passage
hépatique
INTIs/INNTIs/IPs
CIRCULATION
SYSTEMIQUE
Dissolution
Dépôt
Administration
Sous Cutanée
Alcool
Déshydrogénase
FOIE
CYP3A4/5
CYP2B6
CYP2C19
P-gp
IPs
INNTIs
Fraction liée
aux Protéines
Fraction
libre
P-gp
PegIFN,ENF Distribution
TISSUS
Fraction
libre
Métabolisme
Fraction liée
aux Protéines
hOAT
MRP
Excretion &
Sécrétion
tubulaire
URINES
INTIs/INNTIs/ENF
Glucuroconjugués
CELLULE CIBLE
• INTIs
(Phosphorylation Intracellulaire)
• IPs
• INNTIs
Proportion de médicaments
métabolisés par les principaux CYP
CYP3A4
CYP2D6
CYP2C*
CYP1A2
CYP2E1
*CYP2C metabolism reflects CYP2C9, CYP2C10, CYP2C18,
and CYP2C19
Interplay of transport, metabolism & regulation
of proteins by transcription factors
Variabilité pharmacocinétique
Age
Status génétique
Pathologies associées
Observance
Sexe
Co-médications
 Débit sanguin
 Activités enzymtiques
 Activité des transporteurs
 Fonction rénale
 Fonction hépatique
 Fonctions digestives
Dénutrition/
Régimes/carences
Galénique/schéma
thérapeutique/
posologie
Formulation /
Galénique
Environnement
Tabac/alcool
Pharmacocinétique
Ageing
Poly
pharmacy
DDIs &
Adverse
Events
Due to co-morbidities polypharmacy is common in
HIV patients – more so as patients age!
OIs
Erectile
dysfunction
Hypertension
Hyperlipidemia
Malignancies
Diabetes
Neuropsychiatric
illnesses
Hepatitis
Transplantation
Opioid
dependency
TB
Principaux mécanismes
 Alteration de l’absorption et de la distribution tissulaire
• Chélation, pH, P-gp (protrines d’efflux ou transporteurs)
 Alteration des processus métaboliques
• Induction/inhibition, GT, P-gp
 Diminution de l’excrétion rénale (P-gp)
Altération de l’activation intracellulaire
•Compétition phosphorylation (D4T, ZDV)
 Les interactions peuvent aussi être d’ordre
pharmacodynamique
Interactions Pharmacodynamiques
Les interactions PD conduiront à des effets soit
additifs, soit synergique ou encore antagonistes.
Un exemple d’effet additif: Toxicité hématologique
(moëlle osseuse) de l’association AZT + GCV
Un exemple d’effet antagonistes: indinavir et
saquinavir à fortes dose in vitro (Piscitelli NEJM 2001)
Principes de base pour évaluer une interaction
 L’index thérapeutique décide de la pertinence clinique
 La fraction de clairance du médicament induit ou inhibé
 La puissance de l’inducteur ou de l’inhibiteur
Profils possibles
de la clairance
Pharmacocinétique des Antiretroviraux
Absorption
Intestinale
Métabolisme
Elimination
Interaction
médicamenteuse
INTIs &
INtTIs
++
Intracellulaire
(Prodrogues)
Urine
INNTIs
++
Urine/bile
IPs
++
Bile
+++
Enfuvirtide
(SC)
++
Foie
+++
Foie
+++
Foie
+
Foie
+++
+
(Intra &
extracellulaires)
+++
Urine
-
Urine
++
Inhibiteurs
d’entrée
Metabolic Characteristics of ARVs
Source: Antoniuo T. and A.L. Tseng. Annals of Pharmacotherapy 2002:36:1598-61
CYP P450 Drug-Drug Interactions
 Pharmacologic action of drug is altered by
coadministration of second drug
effect (eg. ritonavir + saquinavir;
ritonavir + simvastatin)
Drug B
New effect (eg. ritonavir +
amitriptyline)
Drug A
No Consequences
effect (eg. rifampin +
protease inhibitors,
 rifampin + coumadin)
Quand se préoccuper d’une éventuelle interaction?
 Au début d’un nouveau traitement
 Lors d’un "switch" tant au sein d’une même classe que pour
une autre classe
 Ajout d’un médicament au potentiel d’interaction connu
 Interruptions de TRT avec un médicament à potentiel
d’interaction
 Patients suivis par plusieurs médecins (et pharmaciens).
Principles of Drug Interaction Studies






Understanding drug interactions is critical to the
benefit/risk assessment.
An in vitro and in vivo integrated approach may
reduce the number of studies needed and optimize
knowledge.
Appropriately designed studies are critical.
Clinical significance should be interpreted based on
well-defined exposure-response data and analyses.
Classification of CYP inhibitors and substrates can
aid in study design and cross labeling.
Information should be appropriately placed in the
labeling.
Huang SS et al. Clin Pharmacol Ther 2007;81:298-304
Clinical Significance of Drug-Drug
Interactions
The clinical significance of a drug-drug
interaction can only be determined or
confirmed through a clinical study.
In the absence of (or pending) clinical trial
data, well defined exposure-response data
provide a basis to predict the significance
of a drug-drug interaction; however, there
will be settings where the existing data are
not informative as to PK and PD of the
interaction.
• Half-life unchanged;
argues against CYPmediated interaction
Kiser JJ, et al. JAIDS 2008; 47:570-578.
Rosuvastatin Concentration ( ng/mL )
• In 15 healthy
volunteers receiving
ROS, 20 mg/d, LPV/r
caused a:
• 4.7-fold increase in
ROS Cmax,
• 2.1-fold increase in
ROS AUC;
• Cmin unchanged
Rosuvastatin Concentration (ng/mL)
Rosuvastatin and Lopinavir/ritonavir
Time
Time(hours)
(hours)
Closed squares ROS alone,
Open circles ROS + LPV/RTV
Rosuvastatin and LPV/RTV:
statin effect
Baseline
ROS
Change - 27%
LPV/RTV
ROS
+ III
Phase
LPV/RTV
-21%
(P = .03)
Kiser JJ, et al. JAIDS 2008; 47:570-578.
Baseline
ROS
- 31%
LPV/RTV
ROS +
LPV/RTV
-26%
(P = .01)
Antirétroviraux et Alimentation
A prendre avec repas:
 Lopinavir (capsules or
solution):  50-130%
 Saquinavir: 7 fold  (fatty
meal)
 Nelfinavir: 2-3 fold 
 Ritonavir: 15% 
 Itraconazole caps
 Atazanavir 70 % 
 Ganciclovir  up to 5%
 atovaquone 24% 
A prendre hors repas:
 Amprenavir:  23% with high
fat meal (regular food OK)
 Indinavir: 77%  with high fat
meal (light snack OK)
 ddI: 47%  with meal
 Efavirenz:  79% high fat
meal increases toxicity
 Rifampin: food may  levels
 Itraconazole liquid
 Isoniazid
Interactions dans le VIH: que sait-on?
 Certaines interactions sont favorables et utilisées volontairement:
 effet " booster"
 D’autres sont tellement marquées qu’elles sont non recommandées
ou contre-indiquées:
 induction/inhibition par un ARV
 induction/inhibition par un médicament associé
 Certaines peuvent êtres contrôlées par STP et adaptation posologiques
 Maraviroc: posologie varie selon l’association
 STP pour les interactions impactant IPs et/ou INNTIs
 Connues comme : statines, méthadone, warfarine…
Principe pharmacocinétique du boost par le
ritonavir (RTV)
Effet inhibiteur puissant du RTV sur CYP450 3A4

 biodisponibilité orale consécutive à 
métabolisme pré-systémique (entérocytes & hépatocytes)
 clearance hépatique
&  demi-vie d’élimination de l’IP associé,
et
Légère modification de la PK du RTV
( avec SQV et IDV et ↓ avec LPV et APV)
PK Parameter elevation by ritonavir boosting
“Cmax” ou “T1/2” boosting du RTV
IP non boosté
Boost de la demi-vie
Boost de la Cmax
Cmax

Cmax
SQV, LPV,NFV
M8
APV, IDV,M8, ATV
Surface sous courbe de
réplication potentielle

T1/2
Cmin
CI95
CI50
Temps
Intervalle entre 2 doses
quotidiennes
Interactions dans le VIH: que sait-on?
 Certaines interactions sont favorables et utilisées volontairement:
 effet " booster"
 D’autres sont tellement marquées qu’elles sont non recommandées
ou contre-indiquées:
 induction/inhibition par un ARV
 induction/inhibition par un médicament associé
 Certaines peuvent êtres contrôlées par STP et adaptation posologiques
 Maraviroc: posologie varie selon l’association
 STP pour les interactions impactant IPs et/ou INNTIs
 Connues comme : statines, méthadone, warfarine…
Traitement anti-VIH
Efficacité maximale
et
Toxicité minimale
Objectif
thérapeutique
Une interaction médicamenteuse peut modifier
l’efficacité ou la toxicité du traitement
Impact de l’induction et de
l’inhibition enzymatiques
C
Intervalle
thérapeutique
T
+ Inducteur
Induction enzymatique
sous-dosage : échec
Traitement optimisé
+ Inhibiteur
Inhibition enzymatique
surdosage : toxicité
Traitement anti-VIH
Efficacité maximale
et
Toxicité minimale
Objectif
thérapeutique
Association d’un inducteur
Association d’un inhibiteur
Essai de classification selon l’impact potentiel (FDA)
CYP/
autres
enzymes
Puissants
Inhibiteurs
augmentation
de l’AUC ≥ 5
Puissants
Inducteurs
CYP/ autres diminution de
l’AUC ≥ 80%
enzymes
Inhibiteurs
modérés
augmentation
de l’AUC >2 et
<5
Faibles
Inhibiteurs
augmentation
de l’AUC >1.25
et < 2
Inducteurs
modérés
diminution de
l’AUC >50%
mais < 80%
Faibles
Inhibiteurs
diminution de
l’AUC >20%
mais < 50%
Raltegravir and Rifampin
If combining RAL with rifampin, increase the RAL dose
to 800 mg twice daily.
Raltegravir [package insert]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co., Inc.: February 2009
Quelques médicaments contre indiqués en association
aux IPs qui inhibent leur métabolisme
Médicament
antirétroviral
Atazanavir/rtv
Sivastatine
Lovastatine
Amiodarone
Astémizole
Halofantrine
Midazolam
Cisapride







Darunavir/rtv







Lopinavir/rtv







Pravastatine et IPs
Cmax
AUC
Cmin
SQV/RTV (400/400 BID) plus pravastatin, 40 mg/day
Effect on PRAV
0.58
0.50
N/A
LPV/RTV (400/100 BID) plus 20 mg/day dose of pravastatin
Effect on PRAV
1.26
(0.87, 1.83)
1.33
(0.91, 1.94)
N/A
DRV/RTV (600/100 BID) plus 40 mg single dose of pravastatin
Effect on PRAV
1.63
(0.95, 2.8)
1.81
(1.23, 2.66)
N/A
Fichtenbaum C, AIDS 2002;16:569-77. Lopinavir/ritonavir [package insert]. North Chicago, Ill: Abbott
Laboratories; 2008. Darunavir [package insert]. Raritan, NJ: Tibotec Therapeutics; 2008.
Principles of Drug Interaction Studies






Understanding drug interactions is critical to the
benefit/risk assessment.
An in vitro and in vivo integrated approach may
reduce the number of studies needed and optimize
knowledge.
Appropriately designed studies are critical.
Clinical significance should be interpreted based on
well-defined exposure-response data and analyses.
Classification of CYP inhibitors and substrates can
aid in study design and cross labeling.
Information should be appropriately placed in the
labeling.
Huang SS et al. Clin Pharmacol Ther 2007;81:298-304
Protease inhibitor interactions with
Statins
Lovastatin & simvastatin extensively
metabolised by CYP3A4 and plasma
levels significantly increased by boosted PI
.
Contraindicated; use alternative.
TPV/r in combination with CYP450
substrates – concentrations increase

TPV (a CYP3A4 inducer) … but with RTV is
inhibitory….so

Rifabutin AUC  2.9-fold (active metabolite  20-fold)1
Overall AUC of Rifabutin + metabolite  4.3-fold
Dosing schedule of Rifabutin should be 3 x weekly or
every other day2
1. van Heeswijk R, et al. 44th ICAAC, Washington 2004, #A-456; 2. CDC MMWR Guidelines
TPV/r in combination with CYP450
substrates – concentrations increase

TPV (a CYP3A4 inducer) … but with RTV is
inhibitory….so

Atorvastatin AUC  9-fold1

Clinically relevant; start with the lowest possible dose of
atorvastatin with close monitoring.
1. van Heeswijk R, et al. 5th International Workshop on Clinical Pharmacology in HIV Therapy, Rome 2004, #5.2
TPV/r in combination with CYP450
substrates – concentrations increase

TPV (a CYP3A4 inducer) … but with RTV is
inhibitory….so

Clarithromycin AUC  20%1

No dosage adjustment needed for patients with normal
renal function.
1. van Heeswijk et al., 2004; 44th ICAAC Abs A-457.
Interactions dans le VIH: que sait-on?
 Certaines interactions sont favorables et utilisées volontairement:
 effet " booster"
 D’autres sont tellement marquées qu’elles sont non recommandées
ou contre-indiquées:
 induction/inhibition par un ARV
 induction/inhibition par un médicament associé
 Certaines peuvent êtres contrôlées par STP et adaptation posologiques
 Maraviroc: posologie varie selon l’association
 STP pour les interactions impactant IPs et/ou INNTIs
 Connues comme : statines, méthadone, warfarine…
Métabolisme des anti-CCR5
anti-CCR5
Substrats
de CYP450 & Pgp
Interactions avec
nourriture et autres
molécules
Etudes réalisées
Références
Aplaviroc
(GSK)
3A4
Nourriture
LPV/r
Adkinson K, Poster 665, 12th CROI,
Boston 2005
Song I, Poster 6.1, 6th IWCPHT,
Québec 2005
(2C9; 2C19)
In vitro/in vivo
Maraviroc
(Pfizer)
3A4
P-gp
Midazolam (cocktail)
KTZ, SQV, ATV, LPV ±
RTV*, EFV*, NVP , ddI,
TDF, 3TC
Vicriviroc
(Schering)
3A4
LPV/RTV**, EFV**, TDF,
3TC, ZDV
* Ajustement de Dose recommandé ** Contre-indiqué
Abel S, Poster 6.2, 6th IWCPHT,
Québec 2005
Sansone A, Poster 6.4, 6th IWCPHT,
Québec 2005
Impact de l’association ETR +/-DRV/r sur
la PK du à Maraviroc
J Davis et al, EACS 2007
Summary of Dose Modifications
with Maraviroc
Concomitant treatment
Morning dose
Includes a potent CYP3A4 inhibitor
For example:
Protease inhibitors* ± ritonavir
(except tipranavir)
Elvitegravir, delavirdine
Ketoconazole, itraconazole,
clarithromycin, telithromycin,
nefazadone, telithromycin
YES
Evening dose
150 mg
150 mg
Regardless of other agents
in the regimen
NO
Includes a CYP3A4 inducer
For example:
Efavirenz, etravirine
Rifampicin
YES
300 mg
300 mg
300 mg
NO
NO CYP3A4 inhibitors or inducers
For example:
NRTIs, also nevirapine, tipranavir/r
300 mg
300 mg
*including darunavir
Davis J, et al. 11th EACS; Madrid, Spain; October 24-27, 2007. P4.3/02; Mcfadyen M, et al. Ibid. P4.1/06
300 mg
Recommendations posologiques pour la Maraviroc
en présence d’ Etravirine ± Inhibiteurs des CYP
Etravirine ± Inhibiteurs des CYP
Posologie du Maraviroc
Etravirine + IP “boosté” (ex:
DRV/rtv)
Maraviroc 150 mg bid
per os
Etravirine sans inhibiteur de CYP
Maraviroc 600 mg bid
per os
J Davis et al, EACS 2007
Effect of ART on Methadone and
Buprenorphine
Methadone




Methadone levels decreased by PI/r and NNRTIs
Monitor for withdrawal signs and symptoms
Some patients may require increase in methadone dose
Complicated by differential effect on the inactive S(-) and the active R(-)
methadone
Buprenorphine (BUP)


BUP levels decreased by NVP & EFV: Use standard dose BUP and
titrate to effect
For PIs BUP levels increased so may need decrease in BUP dose.
Interactions dans le VIH: que sait-on?
 Certaines se traduisent par une modification de
l’efficacité et de la toxicité:
ex: TDF + DDI
 Certains ont un effet clinique mal défini:
ex: TDF + IPs
Activation intracellulaire des INTI
Thymidine
ZDV
d4T
Thymidine Kinase
ZDV-MP d4T-MP
Cytidine
Guanosine
3TC
FTC
Deoxycytidine Kinase
FTC-MP
Adénosine
ABC
ddI
Ténofovir DF
Adénosine
Phosphotransférase
5’ Nucleotidase
Estérase cellulaire
ABC- MP
ddI - MP
PMPA
3TC-MP
Adénosine MP Déaminase Adénosine MP Déaminase
Thymidylate Kinase
dCMP Kinase
CBV-MP
ZDV-DP
d4T-DP
5’NDP Kinase
FTC-DP
3TCDP
Guanylate Kinase
ddA-MP
PMPA-MP
Adénosine MP Kinase
5’NDP Kinase
ddA-DP
PMPA-DP
5’NDP Kinase
CBV-DP
5’NDP Kinase
ZDV-TP d4T-TP
AMP Kinase
5’NDP Kinase
FTC-TP 3TC-TP
CBV-TP
Anderson PL et al. Clin Infect Dis 2004; 38: 743-53.
ddA-TP
Association ténofovir et ddI : mécanisme d’interaction
ddi + TDF
Inhibition de
la Purine Nucléoside
Phosphorylase (PNP)
• Barrière génétique
faible (K65R)
• Même nucléosidecible = adénosine-TP
 compétition TDFddI
Interaction PK
surdosage ddI
Toxicité ddI
( ddATP et dGTP)
Echec virologique
Pancréatite, hyperglycémie
lipoatrophie, hyperlactatémie...
Déplétion en
CD4+
Association non recommandée, particulièrement chez les patients avec CV élevée et faible
taux de CD4. D’une manière générale ne pas associer 2 IN ayant la même voie métabolique
Barreiro P et al. AIDS Reviews 2004; 6: 234-43. Dictionnaire Vidal 2006.
Etravirine, Maraviroc and Raltegravir

ETV
 substrate: CYP3A, CYP2C9, CYP2C19 and UGT
 inducer: CYP3A, UGT(1A1); and
 inhibitor: CYP2C9 and CYP2C19

MVC
 substrate: CYP3A and P-gp

RAL
 substrate: UGT1A1 and P-gp
Etravirine, Maraviroc and Raltegravir
Effects of Trough Concentration
(2 way interaction studies)
25
Change in Ctrough
ETV
0
-25
RAL
-50
-75
ETV
0
-25
MVC
-50
-75
ETV
RAL
ETV
MVC
25
Change in Ctrough
Change in Ctrough
25
0
MVC
-25
RAL
-50
-75
MVC
RAL
References:
1. Antimicrob Agents Chemo
2008;52:4228-32.
2. 11th EACS, Poster P4.3/02.
Madrid, Spain, October 2007.
3. Br J Clin Pharmacol
2010;69:51-7.
Etravirine and PI/r Drug Interactions
ETV Cmin (% change)
100
LPV
80
60
40
ATV
20
0
-20
-40
SQV
-60
DRV
-80
TPV
-100
100
FAPV
PI Cmin (% change)
80
60
40
TPV
20
DRV
0
LPV
-20
-40
-60
-80
-100
SQV
ATV
Etravirine
Prescribing
Information.
Tibotec, Inc.
Feb 23, 2010.
Median (95% CI) Prediction of Likelihood of
Failure as a Function of Cmin and Cavg
McFadyen L, et al. PAGE. 2007, Abstract P4-13.
Etravirine, Maraviroc and Raltegravir
Change in Ctrough
25
MVC
0
RAL
ETV
-25
-50
-75
ETV
MVC
RAL
Predicted
Best “educated” guess for a combination regimen of ETV,
MVC and RAL:
 ETV: usual dose of 200 mg BID
 MVC: increase dose to 600 mg BID
 RAL: consider dose increase to 800 mg BID
Etravirine, Maraviroc and Raltegravir PK
in HIV-Infected Persons


37 treatment-experienced persons received:
ETV, 200 mg twice daily; MVC, 600 mg twice daily;
and RAL, 400 mg twice daily.
Mean trough concentrations were:
 ETV:
 MVC:
 RAL:

515 ng/mL, 90%CV
91.4 ng/mL, 80%CV; trough concentrations were
< 50 ng/mL in 37% of the samples
442 ng/mL, 100%CV
ETV conc are consistent with the usual dose; MVC conc
at 2x the usual dose are consistent with the usual dose
but a high percent of patients had conc below threshold
value; RAL conc at usual dose are higher than expected
with lower variability.
Calcagno A, et al. 11th IWCPHT. Sorrento, Italy, April 2010
Etravirine-Raltegravir Interaction:
4 Case Reports in HIV-infected persons
RAL Ctrough (nM)
Case 1: pre ETV
391 - 628
with ETV
10.4 - 20.7
Case 2: with ETV
after RAL inc to
1200/d
62
139
Case 3: with ETV
18.9 - 45.6
Case 4: with ETV
60.1
RAL Ctrough Ratio
0.03 - 0.44
Menard A, et al. AIDS 2009;23:869-71.