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Polimixine
Le polimixine sono un gruppo di antibiotici
attivo essenzialmente sulla membrana
esterna dei gram-negativi. I composti
agiscono disorganizzando la struttura
creando dei pori che consentono il passaggio
di elettroliti. In ogni caso si altera la
permeabilità della cellula che muore per
shock osmotico. La polimixina risulta tossica
ed ha un uso limitato all'emergenza di
organismi multiresistenti.
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Dinamica delle Popolazioni Batteriche
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Dinamica delle Popolazioni Batteriche
DAPTOMICINA
Interagisce con la funzionalità di membrana dissipando il
gradiete dela forza motrice protonica, quindi incide sulla
sintesi del peptidoglicano della parete dell’RNA, DNA proteine,
acidi grassi ecc. Ne deriva una attività antibatterica di tipo
battericida.
Spettro d'azione limitato ai batteri Gram-positivi aerobi ed
anaerobi (Stafilococchi coagulasi-positivi e negativi, anche
meticillino-resistenti; Enterococchi; Streptococchi; Listerie;
Clostridium spp., anche C. difficile; Peptococchi e
Peptostreptococchi).
Farmacocinetica Non assorbita per via orale: ottimo
assorbimento per via i.m. Legame p. plasmatiche molto alto:
90%. Buona distribuzione tissutale. Scarsa metabolizzazione.
Eliminazione prevalentemente renale. Emivita: 8-9 h.
Indicazioni infezioni da batteri Gram-positivi aerobi ed
anaerobi resistenti ad altri farmaci.
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daptomicina
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Rappresentazione schematica del
meccanismo d’azione della
daptomicina
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Dinamica delle Popolazioni Batteriche
A generalized view of the action of agents
targeting the bacterial membrane and electron
transport chain.
a | Inhibition of the electron transport chain diminishes
energy production and depolarizes the membrane. In
Mycobacterium tuberculosis, this is achieved by
inhibition of the ATP synthase and NADH type II
dehydrogenase. The uncontrolled generation of nitric
oxide is also toxic to cytochrome oxidases in dormant
tuberculosis and in Pseudomonas aeruginosa biofilms.
b | Killing mechanisms of membrane-damaging agents, as
elucidated from antimicrobial peptides. Toroidal pore
formation: aggregation of the antimicrobial bends the
lipid bilayer, forming a pore. Barrel-stave pore formation:
the hydrophobic portion of the antimicrobial aligns with
membrane lipids, with the hydrophilic portion facing
inward to form a pore. Carpet-like pore formation: coating
of the bilayer is proposed to result in micelle formation
and membrane dissolution. Not all agents will exhibit
these actions, as this depends on drug structure and the
interactions made in the membrane. By damaging the
membrane, these antimicrobials affect numerous cellular
functions, including the function of membrane-bound
enzymes such as those involved in the respiratory chain.
For simplicity, potential binding to membrane proteins
and the effects on peptidoglycan biosynthesis are not
shown. NDH1, NADH type I dehydrogenase; SDH,
succinate dehydrogenase; NR, nitrate reductase complex.
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POL7080.
POL7080 from Polyphor (structure unavailable) is a protein epitope mimetic
(PEM) under development for the treatment of P. aeruginosa infections. It was
found to have a novel, non-membrane-lytic mechanism of action, with the
cellular target identified as a homolog of the beta barrel protein LptD
(Imp/OstA), which functions in outer membrane biogenesis. POL7080 is a lead
compound derived from a series of macrocyclic -hairpin mimetics of the
cationic antibacterial peptide protegrin-1 optimized to improve antibacterial
activity, decrease cytotoxic hemolytic activity, and improve plasma stability.
This compound was active in the nanomolar range against Pseudomonas spp.
(MIC90 of 0.13 g/ml) but was largely inactive against other Gram-negative and
Gram-positive. POL7080 showed in vivo efficacy in mouse septicemia and lung
and thigh infection models. In a phase 1 clinical trial in healthy volunteers,
single doses were well tolerated at plasma concentrations expected to meet or
exceed efficacious levels, with no serious adverse events reported.
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Antimetaboliti
In questo gruppo sono inclusi i sulfamidici,
storicamente tra i farmaci in uso da più tempo, ma
per problemi di tossicità nei paesi Anglosassoni
sono stati eliminati. Gli inibitori della
diidrofolatoreduttasi e cioè trimetoprim,
brodimoprim e iclaprim che inibiscono di fatto la
sintesi di acido folico e quindi del DNA, sono
molecole ad ampio spettro che possono essere
utilizzate in infezioni comunitarie da sole o in
associazione con altri farmaci.
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Iclaprim
Is a novel diaminopyrimadine drug,
related to TMP. Iclaprim inhibits
bacterial dihydrofolate reductase
(DHFR) in a similar manner to TMP
but possesses higher affinity due to
increased hydrophilic interactions
between iclaprim and DHFR. It has
activity against MRSA, VISA and
VRSA, and against multidrug-resistant
S. pneumoniae. It also has in vitro
activity against Gram-negative bacteria
and atypical bacteria (Mycoplasma,
Legionella, Chlamydia spp).
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Antibiotici peptidici
I batteri producono molti metaboliti
che sono detti primari se sono
essenziali per il mantenimento e la
crescita delle cellule e secondari per
tutte le altre funzioni (segnalazioni,
antimicrobici, ecc), tra questi ultimi
rientrano gli antibiotici peptidici.
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Antibiotici peptidici
I batteri sono grandi produttori di peptidi, inizialmente
classificati come batteriocine. Hanno diversi
meccanismi d’azione. Sono stati classificati anche per
il fatto che in parte i microorganismi elaborano
proteine che portano ad un prodotto finale come la
polimixina, la bacitracina.
Sono state ulteriormente distinte in microcine quando
prodotte da gram-negativi, lantibiotici (α,β) da grampositivi e batteriocine non lantibiotici stabili al calore
da gram-positivi. Anche i virus rientrano tra i
produttori di peptidi che hanno un’attività citotossica.
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Antibiotici peptidici
Difensine, peptidi prodotti dalle cellule dei
mammiferi, (macrofagi, neutrofili, cellule
epiteliali o della mucosa). Anfibi, insetti
(melettina e cecropina)
Le piante, (tionina) attiva: gram-positivi,
gram-negativi, funghi, lieviti, altre cellule.
Spiccata attività nei confronti dei funghi che
riflette il ruolo di patogeni che hanno questi
microorganismi nel mondo vegetale.
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Antibiotici peptidici
Anche se di molti composti si conosce la
sequenza degli aminoacidi è difficile predire
l’attività antibatterica in parte perché tali
molecole in soluzione possono cambiare la
struttura e perché solo quando interagiscono
con il bersaglio assumono una struttura
definitiva e funzionale.
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Antibiotici peptidici
Sono proteine anfipatiche con una parte
idrofila e una idrofoba. Nei gram-negativi si
combina con il lipopolisaccaride (LPS),
mentre nei gram-positivi si ha il
coinvolgimento con altre strutture della
superficie esterna che porta ad una
permeabilizzazione.
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Antibiotici peptidici
Competono, con gli ioni Ca++ e Mg++ alterando le
normali proprietà della membrana.
Impermeabilizzazione con formazione di pori
fessure o buchi che consentono il passaggio di
una grande varietà di molecole incluso il peptide
medesimo.
Stesso meccanismo per α-lantibiotici, mentre i βlantibiotici hanno struttura globulare e
interagiscono con alcune proteine funzionali.
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Brilacidin.
A number of mimics of AMPs, both peptidic and nonpeptidic, have been investigated for their
potential as therapeutic drug candidates. The purpose of such mimics is to derive compounds that
could maintain the amphiphilic properties of naturally occurring AMPs while solving obstacles
mentioned above that have prevented peptide-based antimicrobials from thus far reaching the market
as antimicrobial agents. One approach has been to use chemical mimics, i.e., arylamide foldamers,
consisting of an arylamide backbone and various charged groups, as exemplified by brilacidin (PMX30063), a peptidomimetic lead compound being developed for the treatment of S. aureus infections .
The reported MIC90 against 263 S. aureus isolates tested was 1 g/ml, with an MIC range of 0.5 to 2
g/ml, and only 2.7% of the strains exhibited an MIC of 2 g/ml . Bactericidal activity was not affected
by the presence of 50% human serum. PMX-30063 recently completed a phase 2 clinical trial to treat
patients with ABSSSI infections caused by S. aureus and demonstrated clinical efficacy and safety in all
evaluated doses, although 65 to 87% of the treated patients exhibited numbness and tingling.
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Molecole in evoluzione
Antibiotici peptidici
XF-73 è attivo sulla membrana cellulare
inibisce S. aureus, incluso quello cresciuto su
biofilms.
PMX-30063, PTX002 (S. aureus)
D-16 attacca la membrana di Acinetobacter,
P. aeruginosa e dei funghi .
L19-45 attivo suP. aeruginosa.
NB-001,NB-002,NB-003 e NB-401sono
nanoemulsioni che presentano attività su
batteri, viruses, funghi.
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Nitrofurani
I nitrofurani si distinguono in due gruppi in base al
loro assorbimento gastroenterico:
Nitrofurani assorbiti per via gastroenterica,
utiIizzati come antisettici delle vie urinarie:
nitrofurantoina nifurtoinolo, nifurfolina, nifuratel.
- Nitrofurani non assorbiti per via gastroenterica,
utilizzati come antisettici intestinali: furazolidone,
nifuroxazide, nifurzide; essi trovano impiego,
oltre che nelle infezioni gastro-intestinali
batteriche, anche nelle parassitosi intestinali:
Giordia lamblia (furazolidone).
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Nitrofurani
Meccanismo d'azione
L'azione antibatterica dei nitrofurani è
dovuta alla riduzione del gruppo N02 in
amino o idrossilamino da parte delle
reduttasi batteriche. Questa riduzione
enzimatica comporta una inibizione della
sintesi degli acidi nucleici batterici, che si
traduce morfologicamente nella
formazione di batteri di grandi dimensioni,
di tipo filamentoso.
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Nitrofurani
Spettro antibatterico e resistenze batteriche
Lo spettro d'azione è medio.
Batteri regolarmente sensibili sono: Staphylococcus
saprophyticus, streptococchi, enterococchi, E. coli,
Bacteroides (MIC < 50 /lg/ml).
Batteri a sensibilità minore e variabile sono (MIC 25-200
/lg/ml): Klebsiella, Enterobacter, Serratia, P. mirabilis.
Microrganismi più spesso resistenti (MIC > 150 /lg/ml)
sono: Proteus, Pseudomonas ed i germi intracellulari
sprovvisti di parete (Chlamydia, Mycoplasma, Ureaplasma,
Rickettsia).
Batteri resistenti sono Treponema e Leptospira (resistenza
naturale).
Inoltre, alcuni nitrofurani (furazolidone) possiedono azione su
alcuni protozoi quali Giardia e Trichomonas. Il pH ottimale
per la loro attività antibatterica è in ambiente acido (pH 56); in ambiente alcalino l'attività antibatterica è ridotta. Le
resistenze batteriche acquisite sono rare,
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Nitroimidazoli
Grosso gruppo di antimicrobici che include nello spettro
batteri gram-positivi e gram-negativi, protozoi, elminti e
certi tipi di cellule cancerogene, ma verso gli anaerobi
esprimono grande potenza. Il metronidazolo, il più noto e
usato di questo gruppo di composti, entra nella cellula, è
ridotto a composto attivo, ulteriore modifica a composto
non tossico, composto inattivo. La tossicità è dovuta al
composto intermedio a breve emivita che produce danni al
DNA e ad altre macromolecole, la modifica chimica
all'interno della cellula crea un gradiente che richiama
continuamente prodotto all'interno. L'intermedio di
metronidazolo (2 idroxietil acido oxamico) è il composto
che ha spiccata attività antianaerobia
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