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autismo y tdah
Autismo y trastorno por déficit de atención/hiperactividad:
intervención farmacológica
Alberto Fernández-Jaén, Daniel Martín Fernández-Mayoralas, Ana Laura Fernández-Perrone,
Beatriz Calleja-Pérez, Nuria Muñoz-Jareño, Sonia López-Arribas
Resumen. Los síntomas cardinales del trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH), la inatención, la hiperactividad y la impulsividad, no son específicos y pueden encontrarse en la población general y en otros trastornos. Estos
síntomas se encuentran presentes en más del 50% de los pacientes con trastornos del espectro autista (TEA). Parece
clara, por tanto, la coexistencia de ambos problemas en estos pacientes. Los tratamientos farmacológicos habituales para
el TDAH, el metilfenidato y la atomoxetina, parecen ser útiles en la reducción de los síntomas señalados en pacientes con
TDAH y TEA. La eficacia en los pacientes con TEA parece ser inferior, y la tolerancia, levemente peor. Esto puede estar condicionado por numerosas variables: complejidad del TEA, asociación con el retraso mental, polifarmacoterapia... Dado
el perfil de tolerancia a largo plazo del metilfenidato y la atomoxetina, estos tratamientos se muestran como una buena
alternativa para la mejora de los problemas atencionales y autocontrol de estos pacientes; sin embargo, son necesarios
más estudios controlados para afirmar esta propuesta.
Palabras clave. Atomoxetina. Autismo. Metilfenidato. TDAH. Trastornos del espectro autista.
Introducción
Las clasificaciones internacionales de los trastornos
mentales, tanto las americanas como las europeas
[1,2], no han permitido el diagnóstico comórbido
del trastorno por déficit de atención/hiperactividad
(TDAH) y los trastornos del espectro autista (TEA)
en los mismos pacientes hasta la fecha. Sin embargo, en los últimos estudios se registra la elevada frecuencia de síntomas del TDAH en los pacientes con
TEA, y viceversa. Por otro lado, los problemas atencionales o la hipercinesia en el TEA pueden ser ‘diferentes’: pueden mostrar dificultades atencionales
por prestar atención a objetos relacionados con intereses particulares, o mostrar ansiedad o movimientos reiterados que pueden confundirse con la hiperactividad propia del TDAH [3,4]. Aun así, parece
indudable que los niños y adolescentes con TEA tienen, en general, más síntomas de TDAH que los niños con desarrollo normal [4-7], y afectan al 40-60%
de los pacientes con este diagnóstico [6,8,9].
Igualmente, la baja competencia social es frecuente en pacientes con TDAH. Estos problemas
pueden estar relacionados con la propia sintomatología del TDAH, la comorbilidad con problemas de
conducta o la disfunción ejecutiva de muchos de
estos pacientes [10-12]. Algunos trabajos han mostrado la presencia de dificultades en la comunica-
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ción e interacción social en tres cuartas partes de
los pacientes con TDAH. La presencia de dificultades sociales comunicativas tiende a asociarse a la
existencia de retrasos del desarrollo, especialmente
del lenguaje, o comportamientos ‘autistoides’ (comportamientos repetitivos, estereotipias…). En edades preescolares, la presencia de una elevada hipercinesia asociada a retrasos marcados del lenguaje
puede anticipar un mayor riesgo para el TDAH o el
TEA. Los problemas de coordinación en pacientes
con TDAH también se ha vinculado a una mayor
frecuencia de problemas sociales y sintomatología
‘autistoide’ [13].
Paralelamente, numerosas evidencias científicas
en el apartado genético y neuroanatómico apoyan
la relación entre estos dos trastornos. La heredabilidad de ambos trastornos es elevada, como demuestran numerosos estudios; otros estudios han
demostrado un importante sobrelapamiento genético entre ambos trastornos. Estudios poblacionales,
europeos y americanos, han demostrado un ligamiento cruzado significativo entre ciertos loci genéticos (17p11, 16p13, 15q15…) y la dislexia, el TDAH
y el TEA [14-16].
Los avances en neuroimagen en la última década
han aportado numerosos hallazgos en el TDAH
[17] y los TEA [18,19]. En el TDAH, se ha sugerido
una disfunción del circuito frontoestriatal que in-
Servicio de Neuropediatría; Sección
de Neurología Infantil; Hospital
Universitario Quirón (A. FernándezJaén, D. Martín Fernández-Mayoralas,
A.L. Fernández-Perrone). Servicio
de Pediatría; Centro de Salud
Doctor Cirajas (B. Calleja-Pérez).
Servicio de Neuropediatría; Hospital
Infanta Leonor (N. Muñoz-Jareño).
Servicio de Psiquiatría; Hospital
Gómez Ulla (S. López-Arribas).
Madrid, España.
Correspondencia:
Dr. Alberto Fernández Jaén.
Sección de Neurología Infantil.
Hospital Universitario Quirón.
Diego de Velázquez, 1. E-28024
Pozuelo de Alarcón (Madrid).
E-mail:
[email protected]
Declaración de intereses:
Los autores manifiestan la
inexistencia de conflictos de
interés en relación con este
artículo.
Aceptado tras revisión externa:
19.06.13.
Cómo citar este artículo:
Fernández-Jaén A, Martín FernándezMayoralas D, Fernández-Perrone AL,
Calleja-Pérez B, Muñoz-Jareño N,
López-Arribas S. Autismo y trastorno
por déficit de atención/hiperactividad:
intervención farmacológica.
Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1):
S205-10.
© 2013 Revista de Neurología
S205
A. Fernández-Jaén, et al
volucra a la corteza prefrontal y a su relación con
los núcleos de la base, tálamo y cerebelo como base
fisiopatológica de este trastorno, por lo que muchos
estudios se han centrado en este circuito [17,20].
Diversos estudios en niños con TDAH han documentado alteraciones en el lóbulo frontal, especialmente en la corteza prefrontal, así como en el esplenio del cuerpo calloso, el núcleo caudado y el cerebelo [21,22]. El volumen cerebral total es un 5% más
pequeño en niños con TDAH que en controles
[17,22-26], a expensas de una disminución del grosor cortical en estas áreas [27]. Aunque se ha descrito que dichas reducciones volumétricas son constatables en los cuatro lóbulos cerebrales [28], varios
grupos han publicado reducciones más acusadas en
el volumen de la corteza prefrontal [24,25,29].
En los TEA, los estudios más replicados han mostrado un sobrecrecimiento cerebral temprano, contrario a lo observado en los pacientes con TDAH
[30,31]. Estudios más recientes, a través de la medición del espesor cortical, han mostrado un mayor
volumen cerebral, pero no un mayor espesor cortical [30]. De hecho, otros estudios han puesto de
manifiesto un menor espesor cortical en áreas fron­
toparietales [32-34].
Tratamiento farmacológico
En este trabajo se expondrá la eficacia, indicación o
tolerancia de tratamientos farmacológicos dirigidos
a mejorar los síntomas del TDAH en pacientes con
TEA. No se revisarán los tratamientos farmacológicos para el TDAH o para el TEA, sus indicaciones,
eficacia o efectos adversos.
El empleo de psicofármacos para el tratamiento
de niños con TEA es indudablemente frecuente [35].
Los antipsicóticos atípicos son los más empleados.
Dos terceras partes de los pacientes muestran respuestas positivas sobre la hipercinesia, la irritabilidad, las estereotipias o las conductas explosivas; no
hay datos claros de que mejoren de forma significativa la atención y el aprendizaje [7]. Por otro lado,
los efectos secundarios a largo plazo, especialmente
los síntomas extrapiramidales, son más preocupantes que con fármacos como el metilfenidato (MTF)
o la atomoxetina (ATX) [36].
La implicación del sistema catecolaminérgico, no
totalmente constatada en los TEA, la ‘parcial’ similitud en algunos hallazgos neuroanatómicos y el ligamiento a algunos loci genéticos (‘pero no a todos’)
compartidos entre el TDAH y los TEA podrían anticipar una respuesta ‘parecida’ a los tratamientos
habituales para el TDAH en pacientes con TEA.
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Con independencia de las relaciones genéticas o
anatómicas entre ambos trastornos, la ATX o el
MTF pueden mejorar la atención, el autocontrol, la
memoria de trabajo, etc., en numerosos individuos,
con independencia de su diagnóstico; no son ‘específicos’ del TDAH. Ambos tratamientos mejoran
las capacidades señaladas en voluntarios sanos [3739]. Esto se ha objetivado a través de la mejora en la
ejecución de diferentes tareas cognitivas y mediante estudios funcionales de neuroimagen. Estos estudios han consolidado el efecto diferencial entre el
MTF y la ATX [37].
Antes de iniciar la valoración de la eficacia del
MTF y la ATX para los síntomas del TDAH en pacientes sin y con TEA, debe anticiparse un probable
sesgo comparativo: la presencia del retraso mental.
En la mayor parte de los estudios sobre la eficacia de
estos fármacos en el TDAH, el retraso mental es un
criterio de exclusión prácticamente constante. En
pacientes con retraso mental y TDAH, la eficacia del
tratamiento con MTF y ATX parece ser menor que
en pacientes sin retraso mental, y la tolerancia, peor
[40,41]. En pacientes con TDAH, la eficacia del tratamiento con MTF o ATX parece ser menor en niños y adolescentes con cociente intelectual más
bajo, independientemente del subtipo de TDAH, la
gravedad del trastorno, la comorbilidad o la tolerancia al fármaco [42,43]. En los TEA, la presencia de
retraso mental se observa en el 65-85% de los pacientes [44,45]; éste puede ser un sesgo marcado en
el análisis comparativo de la eficacia y tolerancia del
MTF y la ATX en pacientes con TEA o sin él.
Metilfenidato
El MTF es un psicoestimulante de eficacia contrastada en el TDAH. Aproximadamente el 20% de niños con TEA recibe tratamiento con psicoestimulantes como el MTF [36]. A pesar de su indudable
utilidad [6], es menos efectivo en niños con trastorno generalizado del desarrollo que en niños con desarrollo normal [4-7], con un porcentaje de respuesta adecuada del 46-62%. En pacientes con TEA,
aparece igualmente una mayor frecuencia de efectos adversos [7], y los más frecuentes son el incremento de las estereotipias, la asocialización o las
autolesiones, los tics, la irritabilidad, el insomnio y
las conductas agresivas. Estos problemas conducen
a la suspensión del tratamiento al menos en un 10%
de los pacientes [7,36]. Los niños con trastorno generalizado del desarrollo tienen una alta incidencia
de trastornos de ansiedad de diversa índole [46], lo
que puede empeorar la respuesta al tratamiento con
psicoestimulantes [7,8].
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Autismo y TDAH
En el estudio de la Research Units on Pediatric
Psychopharmacology Autism Network, doble ciego, controlado con placebo, con 72 niños con TEA,
se objetivó una respuesta al MTF en el 49% de los
niños [47]. El mayor beneficio del MTF contra placebo se observó con 0,25 mg/kg y dosis, según los
padres, y 0,5 mg/kg y dosis, según los profesores; el
tamaño de efecto registrado fue de 0,54 y 0,48, respectivamente. Se retiró el tratamiento en el 18% de
los casos, por efectos adversos, especialmente por
irritabilidad. Dos estudios previos, metodológicamente similares, con 10 y 13 pacientes, respectivamente, habían arrojado resultados similares [48,49].
En el estudio de Handen et al, las dosis más altas de
MTF no sólo se asociaron con la irritabilidad, sino
con mayor aislamiento social [49].
Stigler et al, en un estudio naturalístico retrospectivo sobre la eficacia de los psicoestimulantes en
195 pacientes con trastornos generalizados del desarrollo, demostraron una mayor eficacia en el trastorno de Asperger que en el trastorno autista [50];
los efectos adversos, como la agitación, la disforia o
la irritabilidad, se observaron en el 57% de los casos.
En el estudio de Posey et al con 66 niños con
trastornos generalizados del desarrollo, el MTF en
dosis de 0,25 y 0,5 mg/kg y dosis se asoció a una
mejora significativa frente a placebo en los apartados de hiperactividad e impulsividad, y, en menor
medida, en la atención [51].
Ghuman et al, en un estudio aleatorizado, controlado con placebo, demostraron resultados similares en la edad preescolar en pacientes con diferentes trastornos del neurodesarrollo (la mayoría
con TEA) [52]; en este estudio, los efectos adversos
se observaron en más de la mitad de los casos (incremento de las estereotipias, inestabilidad emocional, insomnio…).
Todos los estudios realizados hasta la fecha, controlados con placebo, en pacientes con TEA, se han
realizado con MTF de liberación inmediata en dos
o tres tomas diarias. En las bases médicas habituales tampoco aparecen estudios controlados con
otros psicoestimulantes.
Atomoxetina
La ATX es un fármaco no estimulante, que podría
ser interesante en el tratamiento de los pacientes
con TEA y síntomas de TDAH debido a su potencial efecto en la conducta social [36,53] y su probable perfil ansiolítico [54].
Se ha podido documentar cómo los pacientes con
TEA son más proclives a recibir ATX en lugar de
MTF para mejorar sus síntomas de inatención e hi-
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peractividad que los pacientes con un desarrollo normal [55].
Arnold et al [8] han publicado el único estudio
doble ciego controlado con placebo hasta la fecha.
Demostraron una respuesta adecuada en más de la
mitad de los 16 niños incluidos. Los efectos secundarios más frecuentes fueron los síntomas gastrointestinales leves y la fatiga. Un caso abandonó el tratamiento por aumento de la agresividad.
Un año antes, Jou et al, a través de un estudio
retrospectivo de 20 pacientes, evaluaron la respuesta al tratamiento mediante la CGI-GI (Clinical Global Impression–Global Improvement) y la escala de
Conners para padres [56]. La respuesta al tratamiento fue similar a la señalada (60%). Los efectos
secundarios se registraron en seis pacientes (30%);
tan sólo un paciente tuvo que abandonar el tratamiento por inestabilidad emocional.
Tras estos dos primeros trabajos, se han publicado cinco estudios abiertos. Posey et al demostraron
una mejora en 12 de los 16 pacientes incluidos con
trastorno generalizado del desarrollo de alto funcionamiento (cociente intelectual no verbal > 70) [57].
Se registraron mejoras discretas en irritabilidad, sociabilidad, estereotipias y lenguaje repetitivo. No se
encontraron mejoras en la ejecución del Conners’
Continuous Performance Test [58] a las cuatro y
ocho semanas tras el inicio del tratamiento. La ATX
se toleró bien, aunque dos pacientes abandonaron el
tratamiento por irritabilidad excesiva.
Troost et al [36] analizaron la eficacia de la ATX
en pacientes con TDAH, TEA y ausencia de retraso
mental. La reducción sintomática fue menos acusada que en los trabajos previos, y particularmente la
tolerancia al tratamiento fue claramente peor; el
42% de los pacientes incluidos interrumpió el tratamiento debido a los efectos secundarios. Los más
frecuentes fueron la intolerancia digestiva, la irritabilidad, los problemas con el sueño y el cansancio.
En el análisis de Zeiner et al sobre la eficacia de la
ATX en varones con TEA de alto funcionamiento,
siete de los 14 niños y adolescentes incluidos fueron
clasificados como respondedores [59]; sólo uno de
los casos fue tipificado como ‘peor o sin cambios clínicos’; dos casos abandonaron el tratamiento por
efectos adversos, en ningún caso graves.
El mismo año, Charnsil, a través del análisis de la
eficacia de la ATX en niños con TEA graves y síntomas de TDAH, señaló una mejora en el CGI-GI en
10 de los 12 pacientes incluidos, a las 10 semanas
de tratamiento [60]. Tipificó la ATX como ineficaz
en TEA graves, al no encontrar mejora significativa
en la Aberrant Behavior Checklist. A la vista de los
trabajos previos, fue sorprendente la alta frecuencia
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A. Fernández-Jaén, et al
de efectos adversos (91%), que condicionaron la retirada en tres casos.
El último estudio publicado hasta la fecha sobre
la eficacia de la ATX en pacientes con coexistencia
de TEA y TDAH es el realizado por nuestro equipo
[61]. Con naturaleza abierta y prospectiva, analizando la eficacia de la ATX tras 16 semanas de tratamiento, a través de la mejora en la escala de Conners y en la Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Rating Scale, version IV, se objetivó una reducción sintomática superior al 25% en 12 de los 22
pacientes (54,5%) que finalizaron el tratamiento. Se
registraron efectos adversos en cinco casos, que
condicionaron su retirada en dos de los pacientes.
Aparte de los tratamientos de eficacia contrastada
para la intranquilidad-irritabilidad en los TEA, se
han analizado otros tratamientos de dudosa tipificación como ‘específicos’ para el TDAH coexistente
en pacientes con TEA. Así, la clonidina (oral o en
parches) [62,63] y la guanfacina [64], en estudios
retrospectivos, abiertos o controlados con placebo,
han demostrado una moderada eficacia en la reducción de la hiperactividad e irritabilidad de los
pacientes con TEA.
una duración menor de 10 semanas; se ha demostrado la consecución del mayor tamaño de efecto de
la ATX a las 12 semanas de tratamiento [67].
Indudablemente, a la vista de lo señalado, el MTF
y la ATX se muestran como una opción razonable
para el tratamiento de los síntomas del TDAH en
pacientes con TEA [3,9]. Más del 50% de los casos
pueden responder positivamente a estos tratamientos. Aunque la tolerancia a ambos tratamientos parece razonable, la mayor frecuencia de efectos adversos, particularmente la irritabilidad, obliga a
ajustes más lentos y un control más estrecho de los
pacientes tratados.
Por otro lado, son necesarios estudios más amplios, controlados y aleatorizados, con diseño doble
ciego, para confirmar la eficacia de estos tratamientos frente a placebo y respecto a otras alternativas
terapéuticas. Estos estudios deberían analizar la eficacia de estos tratamientos sobre funciones cognitivas-ejecutivas de los pacientes con TEA y no sólo
la mejora clínica cuantificada a través de escalas [7].
Por último, aunque parece que algunos de los trabajos revisados señalan la mejora funcional de estos
pacientes al reducir la sintomatología del TDAH,
son necesarios estudios a largo plazo para demostrar la mejora en la capacidad adaptativa (social,
aprendizaje…) de los pacientes con TEA.
Conclusiones
Bibliografía
La coexistencia del TDAH y el TEA es evidente,
tanto en población clínica como en estudios poblacionales más amplios. La elevada frecuencia de los
síntomas cardinales del TDAH en los pacientes con
TEA, así como la cercanía de los hallazgos neurobiológicos, hace suponer una relación comórbida
más que casual.
Los tratamientos farmacológicos característicos
para el TDAH, en particular el MTF y la ATX, parecen reducir los síntomas de inatención, hiperactividad e impulsividad en los pacientes con TEA [65,
66]. La evaluación comparativa de la eficacia de estos tratamientos y su tolerancia entre pacientes con
TEA o sin él no están exentas de numerosas limitaciones. La complejidad clínica de los pacientes con
TEA, la polimedicación previa de muchos de ellos y
la presencia de retraso mental pueden condicionar
los análisis comparativos. Del mismo modo, el empleo de medidas escalares diseñadas o baremadas
para pacientes sin TEA puede sumarse a este sesgo.
De forma particular, en la evaluación de la eficacia de la ATX en pacientes con TDAH y TEA, a excepción de nuestro trabajo, todos los estudios tienen
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Autism and attention deficit hyperactivity disorder: pharmacological intervention
Summary. The cardinal symptoms of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) –inattention, hyperactivity and
impulsive­ness– are not specific and may be found in the general population and in other disorders. These symptoms are
present in over 50% of patients with autism spectrum disorders (ASD). It thus seems quite clear that both problems can
coexist in these patients. The usual pharmacological treatments for ADHD, methylphenidate and atomoxetine, appear to
be useful in reducing the above-mentioned symptoms in patients with ADHD and ASD. Effectiveness seems to be lower
in patients with ASD and tolerance is slightly poorer. This may be conditioned by a number of variables, including: the
complexity of ASD, association with mental retardation, polypharmacotherapy, and so on. Given the long-term tolerance
profile of methylphenidate and atomoxetine, these treatments appear to be a good alternative with which to improve the
problems of attention and self-control these patients have. Nevertheless, further controlled studies are needed to confirm
this proposition.
Key words. ADHD. Atomoxetine. Autism spectrum disorders. Autism. Methylphenidate.
S210
www.neurologia.com Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S205-S210