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67. Triglyceride in
Muscle
Insulin resistance and
intramyocellular triglycerides
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Muscle: insulin-responsive glucose disposal, glucose
flux의 약80% 나타남.
Muscle에서의 insulin action 결함: glucose uptake,
phosphorylation (oxidation에 의한 disposal, glycogen
으로 저장)
Fatty acids (circulating triglycerides-VLDLs and
chylomicrons, bound to plasma albumin): directional
transport 통해 myocytes에 의해 흡수됨.
Intramyocellular triglycerides와 균형을 이룸.
- intramyocellular lipid store : rapid turnover로 인해
높은 activity, adipocyte differentiation related protein
(ADRP) 같은 specific protein에 bound된 상태.
- In contrast, adipocytes 내에 저장되어있는
triglycerides: 느린 속도의 turnover, 상대적으로
inactive.
Proton magnetic resonance
spectroscopy
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Proton magnetic resonance spectroscopy (H-MRS) :
powerful new method – muscular lipid store 평가,
intramyocellular lipid (IMCL) pool 측정.
Myocytes 내의 lipid: small (~0.2um) lipid droplets 안
에 저장
Adipocytes 안에 저장된 lipid: linear array 형태
MRS: 극도의 magnetic field 영향 아래에 있을 때, 본질
적인 magnetic moment 를 가진 nuclei 를 detect.
나타나는 wave frequency가 특이적 정보 제공 –
nucleus에 대한, 결합되어 있는 chemical compound에
대한.
How does increased intracellular
lipid cause insulin resistance?

다량의 fatty acids 있을 때, Glucose oxidation 감소 :
짧은 시간 내에 glucose uptake, glycogen 전환에는 영
향 못 미침.
 긴 기간 동안 다른 mechanism이 glucose uptake와
저장을 악화시킬 것임.
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
Long-chain acyl-CoA (LCACoA): insulin-resistant
animal(human)에서 증가, weight loss 또는 leptin
treatment 하면 감소.
LCACoA  hexokinase IV 억제 (muscle intracellular
glucose metabolism 의 첫번째 enzyme)
LCACoA  다양한 transcription factors (HNF-4, Fad
R) 와 bind.  but, muscle gene transcription에 직접
적인 영향은 없음.
LCACoA  insulin-signaling cascade를 방해.
: 직간접적으로 muscle에 있는 protein kinase C (PKC)
의 다양한 isoform이 활성화 됨  insulin receptor
substrate 1 (IRS-1) 의 tyrosine phosphorylation이
block  downstream activation 억제  glycogen
synthase activation 억제(plasma membrane surface로
의 glucose transporter4 이동 억제 등.)
Why do lipids accumulate in
skeletal muscle? The reverse
randle cycle

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영양 과다  과도한 lipid supply, muscle 같은 조직에
오랜 시간 accumulate (also liver and pancreatic –
cells)
Fatty acid disposal : CPT-I/malonyl-CoA systemp 의
해 조절 (Fig. 67.6)
CPT-I : outer mitochondrial membrane 에 위치,
–oxidation을 위해 mitochondria로 들어오는 fatty
acid를 rate-controlling.
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Carbohydrate 섭취, insulin 증가 등  muscle acetylCoA carboxylase (ACC-2) 활성  malonyl-CoA 형성
malonyl-CoA  CPT-I 활성 억제, mitochondria로 많
은 LCACoA 들어오는 것 막음
Nutrient 감소, insulin 감소  ACC-2 억제  malonylCoA level 감소  CPT-I 활성, fatty acids가 –
oxidation 과정

Adenosine monophosphate-activated protein kinase
(AMPK) : hypoxia, exercise/contraction 같은 cellular
stress에 의해 활성화됨.
AMPK activation (ACC-2의 억제와 함께) malonylCoA decarboxylase (MCD) 를 phosphorylate and
activate , malonyl-CoA level 낮춤.
Paradoxical increases in
intramyocellular lipid with
normal/increased insulin sensitivity


Physical training  IMCL 증가, muscle oxidative
capacity 증가.
fatty acid uptake 관련 enzyme (lipoprotein lipase),
fatty acid oxidation  strongly induced  fuel
substrates 의 효과적인 전달 위해.
Aerobic training이 어떻게 insulin sensitivity와
triglyceride 저장을 모두 증가시키는지 : mystery.

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가능성: small lipid droplet, mitochondria에 근접  lipolyzed
fatty acids가 oxidation위한 channel이 됨.
반복적인 triglycerides의 저장과 분해  LCACoA 낮은 농도.
Is fatty acid oxidation
compromised in insulin resistant
states?

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Fat oxidation 결함  muscle에서 lipid accumulation,
insulin resistance
: Glucose 와 insulin 의 acute exposure  fat
oxidation block, muscle malonyl-CoA 증가.
RQ (fat oxidation의 불가능 정도 측정) 증가
Fat oxidation 능력의 감소  weight gain, insulin
resistance  type 2 diabetes
The paradox of high
intramyocellular lipids: A possible
explanation
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Lipid 공급과 소비가 균
형  fatty acyl-CoA
(FA-CoA): normal
level
운동시, FFA 공급 증가
(저장과 회복 위한
enzymatic machinery)
초과 공급FA-CoA
level 증가 (TG level의
증가로 새로운 steady
state에 도달할 때까지)
CPT-I 의 억제
intramyocellular lipid
증가, insulin resistance
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CPT-I/malonyl-CoA pathway 의 결함  lipid 공급 초
과  triglycerides 축적
triglycerides 축적, LCACoA 활성  muscle에서의
insulin resistance, pancreatic -cell에서 insulin의 과
다분비, -cell 결함, diabetes 등의 과정 진행.
Obese insulin-resistance, obese diabetic subjects 에
서 basally fat oxidization 감소 : muscle CPT-I 과
oxidative enzyme activity 감소, FABP protein 증가.

Oxidative capacity 의 결함에 대한 설명 : insulinresistant and insulin-sensitive groups 사이의 fiber
type에 따른 차이
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type I fiber : 많은 mitochondria 가짐  더 좋은 oxidative
capacity, type IIa 와 IIb fiber 와 비교하면 더 좋은 insulin 반응.
succinyl dehydrogenase (SDH) : mitochondrial oxidative
marker enzyme  obese 와 diabetic group 에서 감소 경향
SDH와 intramyocellular lipid의 비율 (oil red-O staining 으로
써) : control 보다, obese와 diabetic group에서 모든 fiber type
이 감소함.
Lipotoxiciity and the long-term
implications of impaired fatty
acid oxidation

Muscle oxidative capacity 감소  mitochondrial
number 또는 function 감소?
 이를 평가하기 위해, NADH:O2 oxidoreductase
activity 측정 (mitochondrial electron transport chain
의 전체적인 활성 평가하는 enzyme)
lean>obese>diabetic 순서로 감소됨
 obese와 diabtic group 에서, vacuolization, mitochondrial
fragment, smaller mitochondrial size 결함.
 NADH:O2 oxidoreductase activity 감소와 mitochondrial size
감소는 insulin sensitivity 와 관련.
 이러한 결함: lipid 축적 증가, 과도한 lipid 저장에 따른
mitochondrial damage.

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Lipotoxic heart disease: (cardiomyocyte specific
acyl-CoA synthase 가 overexpress되는 transgenic
mouse model 에서) intracardiac triglyceride 축적,
apoptosis cascade 유도, 점진적인 heart failure 나타남.
Intracellular triglyceride 저장이 cell의 oxidative
capacity 넘어가면  과도한 triglyceride는 ceramide로
변환  nitric oxide synthase 유도, oxidative stress
pathway 유도  hypertrophy, apoptosis 증가, cardiac
수축성 감소.
Conclusion

Muscle triglyceride
 intracellular
lipid metabolism
 H-MRS 등의 새로운 방법을 통해 설명됨 :
intramyocellular lipid turnover controlling
mechanism, insulin resistance와의 관계

IMCL 저장 증가  aerobic capacity 또한 증가
되어야 함.
capacity 감소  IMCL : insulin-resistant
state 위한 중요한 marker
 Aerobic