Download PKMD HMS Wann denke ich an Tumor

Wann denke ich an Tumor ?
Zwei Beispiele aus der Praxis
v d M: 63J w
24.11.09 Lumbalgie
30.11.09 Schmerz Unterbauch seit 3 Tagen
in 8 Wo 10 kg Verlust; Sono Gyn: Flüss. Douglas
Ct abdm: Tumor im Pancreas Korpus/Schwanz
massive Lebermets. Lymphangiosis
CEA:
2407 ug/l
< 3,0
CA 19-9 219 621 U/ml < 37 CT abdm
Therapie: palliativ mit Gemzar + Tarceva
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Wann denke ich an Tumor ?
Zwei Beispiele aus der Praxis
H-D D: 59J m
seit 3/09 rez. Oberbauchkrämpfe;
ERCP / EPT bil. Pankr.; Choledocholithiasis,
CT: n.a.
24h 5-OH Indolessigsäure, NSE, CEA, CA 19-9;
Buscopan/Tramal 100 i.m. hilft
Plan: Hämoccolt 1x/q; CT abdm 1x/J; CEA 1x/J
Stat. Reha-Massnahme: Fango und Tango
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Wann denke ich an Tumor ?
1. Quellen
2. Der asymptomatische Patient mit Normalrisiko
3. Der symptomatische Patient mit Risikofaktoren
4. Ausgewählte Tumore des GI - Traktes
5. Tumorimmunologie
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Wann denke ich an Tumor ?
1. Quellen
Charité:
Harrison`s Innere Medizin 15. Auflage 2003
Janeway`s immuno biology 7 th ed. Garland 2008
Homepage ESMO und ASCO
Google web
Google images
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Wann denke ich an Tumor ?
2. der asymptomatische Patient
Screening: Charité (2003), S 556-557
Qulatitätskriterien des Screenings
Nachteile, pitfalls
Spezifität Sensitivität
anerkannte Screening Verfahren
Tumor Impfung
Serum Tumormarker
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Qulatitätskriterien des Screenings
> Möglichkeit der Früherkennung bei asymptomatischen Patienten
um Morbidität und Mortalität zu verringern
 Früherkennung an sich hat noch keinen Nutzen
 Behandlung im frühen Stadium nur, wenn Ergebnisse besser
 Ursachenspezifische Mortalität nicht Überlebenszeit nach Diagnose
 Grundsätzlich nicht zur Krebsdiagnostik, Möglichkeit durch Biopsie
 Sensitivität, Spezifität, pos. Vorhersagewert, neg. Vorhersagewert
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Begriff
Definition
Sensitivität
Anteil von Personen mit
Merkmal und pos. Test
Spezifität
Anteil von Personen ohne
Merkmal und neg. Test
pos. Vorhersagewert
Anteil von Personen mit
pos. Test und dem Merkmal
neg. Vorhersagewert
Anteil von Personen mit
neg. Test ohne das Merkmal
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Guajak Test oder Haemoccult Test
Sensitivität:
Steigerung:
falsch positiv:
falsch negativ:
20% bis 40%
durch Wiederholung auf 90%
Fleischkonsum, Naso- Oro- Pharyn.bltg
Ascorbinsäure (Vitamin C)
Die Sterblichkeitsrate am kolorektalen Karzinom kann durch
wiederholten Guajak Test um 20% gesenkt werden
Anspruch:
Alternativen:
ab 450 J alle 2 J ???
Haematoporphyrin Test
Immunologische Tests
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anerkannte Screening Verfahren
Sigmoidoskopie / Coloskopie
Test auf occultes Blut
Papanicolaou-Abstrich
Selbstuntersuchung der Brust nicht mehr empfohlen
Ärztliche Brustuntersuchung
Mammographie
Hautkrebsscreening
PSA, rektale Prostata-Untersuchung, Ultraschall
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Euro EBM Vorsorgeziffern
Ziffer
Wert €
Beschreibung
01730
01731
01732
01733
01734
01735
17,87
14,19
29,97
7,76
2,45
10,16
Krebsfrüherkennung Frau
Krebsfrüherkennung Mann
Gesundheitsuntersuchung
Zytologische Untersuchung
Haemoccult Test
Beratung nach § 4 chron. krank
nach dem 01.04.87 geboren
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Euro EBM Vorsorgeziffern
Ziffer
Wert €
01740
10,16
01741
01742
01743
01745
01746
192,76
28,56
12,97
25,99
19,84
Beschreibung
Beratung Früherkennung kolorect.
kolorectales Karzinom
totale Koloskopie
Zuschlag Polypenabtragung
Histologie bei Koloskopie
Früherkennung Hautkrebs
Zuschlag zu 01732 Hautscreening
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Welche Bedeutung haben Herr Hess und seine
Arthusritter aus dem Kyphhäuserberg
eigentlich für mich als Hausarzt in Minden?
Interessiert mich der EBM überhaupt?
Mein Verhältnis zu Ihnen als Gastroenterologen
interessiert mich sehr wohl:
ich will nicht Ihre wertvolle Zeit stehlen.
Medizin nach Wissenschaft und nicht nach Geld
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Wann denke ich an Tumor ?
3. der symptomatische Patient
Appetitlosigkeit
Gewichtsverlust
Schwäche
Schmerzen
Fieber
Schwitzen
Juckreiz
rektale Blutung
Konstipation, Stuhlkalieber klein
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Serum Tumormarker
nicht für Früherkennung und
nicht für Primärdiagnostik geeignet
nur bei symptomatischen Patienten
detection diagnosis managemant in combination with biopsy and us ct mri
zur Prognosestellung
zur Therapieüberwachung
zur Früherkennung von Rezidiven
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ASCO`s Guideline on Tumormarkers in
Gastroinrestinal Cancers
Serum Tumormarker
Symbol
Name
Funktion
CEA
carcinoembryonic antigen colorectal cancer
CA 19-9
cancer antigen 19-9
pancreatic cancer
AFP
alpha feto protein
Lebermetastasen
PSA
prostate specific antigen
nicht empfohlen
P53
nicht empfohlen
Ras
intrazelluläres Signalprotein siehe Tumorimmunologie
DCC
deleted in colon cancer
nicht empfohlen
TS
Thymidine synthase
siehe Tumorimmunologie
TP
Thymidine phosphtase
siehe Tumorimmunologie
DPD
Dihydropyrimidine dehydrogenase
MSI
microsatellite instability
siehe Tumorimmunologie
18 q loss of heterogenicity
siehe Tumorimmunologie
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Struktur des CEA Gen`s und des CEA Proteins
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Schema des CEA Gen`s und des CEA Proteins
www.journals.cambridge.org/fulltext
•
•
Figure 1. Schematic representation of the human carcinoembryonic antigen (CEA)
gene and protein (a) The CEA gene is encoded by a segment of DNA that is 3100 base
pairs in length and is derived from eight exons (N domain, A1–A3, B1–B3 and M
domain; Ref. 17). (b) The CEA protein product contains a leader sequence and three
highly conserved repeat domains (1–3), each comprising 178 amino acids. Each of
these three repeat domains can be further divided into two sub-domains (A and B),
which share significant sequence homology. Each domain contains four cysteine
residues at similar positions, which pair up to form A and B ‘loops’ stabilised by
disulphide bridges between the cysteines. (a) The domains and sub-domains in the CEA
gene correspond to the labelled domains of the mature protein shown in (b). The CEA
protein consists of 668 amino acids, and has a configuration that is similar to that of
other members of the immunoglobulin gene superfamily. The protein extends out from
the cell membrane into the extracellular space, and is anchored through a hydrophobic
C-terminal region (the M domain; Ref. 13). Most of the final molecular weight of CEA is
provided by N-linked glycosylation, which occurs at the sites indicated in (b)
(fig001hka).
References cited in Figure 1
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P53 pathway
http://p53.free.fr/
Crossraod of pathways
Cell growth regulation
Apoptosis
MDM2, COP1, PIRH2, JMK
Promote degradation of p53
Genotoxic and non-genotoxic
Stress activates p53 in 2 steps
Inhibition of mdm2
Overtranslation of p53 RNA
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Figure 1. A simplified model of some of the components of p53 signalling. Under
normal conditions, the p53 pathway operates on 'standby' mode. Activation occurs
in response to a variety of cellular stresses such as DNA damage and expression
of activated oncogenes. See [1] for a more detailed description of the pathways
activated by specific stresses. Post-translational modifications (such as
phosphorylation at the indicated serine residues) activate the protein for DNA
binding and transactivation of downstream 'effector' genes that mediate the tumour
suppressor actions of p53. The outcome of activation depends on the nature and
magnitude of the stress, its transduction via specific upstream kinases, and the
resultant programme of p53-dependent gene expression. Transcriptional
coactivators such as apoptosis stimulating protein of p53 and BRCA1 (not shown)
may further 'fine tune' the response and, in some cases, preferentially promote
specific cellular responses such as apoptosis. Many of the components of this
signalling pathway are targets for genetic and/or epigenetic changes in breast
cancer as described in the text. Not shown is the induction of MDM2, which acts as
a negative feedback regulator of the pathway by promoting the degradation of p53.
Because of space limitations, other important constituents of the pathway have
had to be omitted.
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Habe ich etwas dazugelernt ?
Ein Blick zurück Fall Nr. 3
K-D H 50J m
1/04 ED Colon- asc.- CA.; Hemikolektomie re;
pT4 pN2 (4/32) M0 (pV1), R0, G?, Portimpl.
12.10.04 Resektion von Lebersegment VI,
Komplikation: Lungenembolie
8/06 Rezidiv- Metastase : erneute Resektion Lebermetastase in MHH
4/07 kein Hinweis auf ein Rezidiv
02.10.09 Ileocoloskopie Prof. Gartung: seit 4 Wo peranaler Blutabgang:
Bef: GI-Blutung rectosigmoid. Exulcerierender Tumor 10-20 cm ab ano
15.10.07 Prof. Gröninger: Abdm-perineal Resek mit TME und Samenbl.
pT4, pN0 (0/24), MX, R0 – G2 Stadium IIB
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Wann denke ich an Tumor ?
4. Ausgewählte Tumor des GI - Trakte
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Wann denke ich an Tumor ?
4. Ausgewählte Tumore des GI - Trakte
1. Esophageal cancer
2. Gastrointestinal stromal tumors
3. Gastric marginal zone lymphoma MALT
4. Primary colon cancer
5. Familial colorectal cancer risk
6. Advanced colorectal cancer
7. Anal cancer
8. Pancreatic cancer
9. Hepatocellular carcinoma
10. Prostate cancer
11. Biliary cancer
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1. Esophageal cancer
crude incidence in Europe 4,5 cases/100 000/year
DX: endoskopic histology according to WHO criteria
small cell versus squamous cell carcinoma
staging: BC, liver- renal-function test, endoskopy, CT
chest and abdomen
TX: surgery only when locally resectable
preoperative radiation?
limited versus extensive disease; preop chemo/radiation
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2. Gastrointestinal stromal cancer GIST
rare tumors incidence 1.5/100 000/year
DX: small esophago-gastric or duodenal nodule < 2cm
> 2cm
< 2cm low risk GIST; endoskopic ultrasound assessment
TX: limited disease: complete surgical excision
extensive disease: locally advanced inoperable, mets
Follow up: no published data supporting a specific policy
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3. Gastric marginal zone lymphoma MALT
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4. Primary colon cancer
2006 in Europe 412 900 CRC cases; 12,9 % of all cancer
DX: histopathology confirmation
staging:
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5. Familial colorectal cancer risk
CRC multifactorial complex etiology: diet, environment, in
15 to 30% inherited genetic factors;
5% of CRC as well described inherited Syndrome:
Lynch-Synd. HNPCC, (A) FAP, MUTYH-associated polyposis.
Lynch-syndome (Hereditary Non-Polyposis Colorectal
cancer) HNPCC: adc, 3% of CRC, MMR genes: MLH1,
MSH2, MSH6 or PMS2; instability at microsatellites of
tumour DNA: MSI >90% in LYNCH;
Amsterdam II/Revised Bethesda criteria: mutation analysis
(attenuated) familial adenomatous polyposis ((A) FAP: 1%
adc , APC mutations, APC gene;
MUTYH-associated adenomatous polyposis: 1% arc,
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bi-allelic mutations in MUTYYH gene
MMR: mismatch repair gene
DNA mismatch repairs erroneous insertion, deletion
and misincorporation of bases; G/T and A/C pairing;
during DNA replication and recombination;
Repairing DNA damage;
mutational events disrut the superhelical structure
Mismatch repair proteins: MutL, MutS, MutH
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APC: adenomatosis polyposis coli
tumor suppressor gene
Long arm (q) chromosome 5
between position 21 and 22
Base pair 112.118.468 and 112.209.532
2843 aminoacids 311 646 Da
controls number of cell division
attachment to other cells
controls beta-catenin
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APC: adenomatosis polyposis coli
tumor supressor gene
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MUTYH: DNA glycosylase
mutY Homolog (E. coli)
on short arm (p) of chromosome 1
between position 34.3 and 32.1
Between base pair 45.464.007 and 45.475.152
mutation in MUTYH gene causes autosomal
recessiv familial adenomatou polyposis
MUTYH-associated polyposis
correction of mistakes in DNA replication
nonfunctioning glycosylase enzyme
when base excision repair is compromised
mutation in other genes, cell overgrowth,
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and tumor formation
6. Advanced colorectal cancer
412 900 cases in 2006 in Europe
suspicion confirmation by US abdm/liver, CT, chest x-ray
cytology and histology mandatory
staging: chem.- liver- renal-function test, CEA, CT abdm/ches
treatment: surgery wide resection of primary tumor with all
lymphnodes
In T1-4 , N1-2, M0 (stage III, modf. Dukes C1-3) 5-FU
5-FU/LV oxaliplatin (FOLFOX) for DFS disease free survival
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7. Anal cancer
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8. Pancreatic cancer
10th most frequent, 2,6% of all ca in both sexes,
leading cause of death: 65 000 each year
DX: infiltrating ductal adeno, 90%; acinar cell carcinoma;
Pancreatoblastoma; no screening recommended;
90% of patientes carry a mutation in K-ras oncogene
signs: jaundice, new onset diabetes mellitus, prancreatitis;
Spiral CT; ERCP; MRCP; Ca 19-9 of limited diagnostic value
staging:
TX:
PKMD HMS
9. Hepatocellular cancer
HCC 8,29/100 000/year; 5mc in men 8mc in women
risk factors: ETOH cirrhosis, HBV, HCV
DX: 75% multifocal, history, PE, US, MRI or CT; AFP, LFT
staging: Child-Pugh classification, TNM criteria for HCC
BCLC: Barcelona Clinic Liver Cancer
staging and risk assessment
Treatment plan: localized resectable, loc. unresectable
PKMD HMS
10. Prostate cancer
78,9/100 000/year in Europe; most commen in men
Mortality: 30.6/100 000 men/year
DX: PSA, DER, rectal US; biopsy?
staging/risk assessment:
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11. Biliary cancer
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Wann denke ich an Tumor ?
5. Therapie
Stahl
Strahl
Chemo
Tumorimmunologie: mAbs, VEGF inh. uvm
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Eigenschaften von Tumorzellen
1. Tumorzellen entstehen durch Mutation
2. Tumorzellen teilen sich unbegrenzt
3. Tumorzellen sind genetisch instabil
4. Tumorzellen sind antigen
5. Tumorzellen entkommen der Immunabwehr
6. Tumore > 2mm entwickeln Blutgefäße
PKMD 2009
Was ist ein Tumor ?
Eine Geschwulst durch
Spontanmutation einer einzigen, beliebigen Zelle
unseres Körpers entstanden mit unbegrenztem
Wachstum und Fernabsiedlungsmöglichkeit
Spontanmutationen können durch Strahlen,
Chemikalien oder Virusinfektionen ausgelöst
werden.
Der Tumor hat es geschafft, die Immunabwehr
unseres Körper zu durchbrechen
PKMD 2009
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit
The End
WEITER MIT
TUMORIMMUNOLOGIE ?
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