Download 女性生殖系统炎性肌纤维母细胞肿瘤病理学研究进展-李菲菲

现代妇产科进展 2022 年 10 月第 31 卷第 10 期
Prog Obstet Gynecol，Oct． 2022，Vol. 31，No. 10
· 综述 ·
女性生殖系统炎性肌纤维母细胞肿瘤病理学研究进展
1，
2
2*
李菲菲 ，刘爱军
( 1． 潍坊医学院基础医学院临床病理系，潍坊 261053; 2． 解放军总医院第七医学中心病理科，
北京 100010)
【摘要】 炎性肌纤维母细胞肿瘤( IMT) 是一种少见的由分化的肌纤维母细胞或纤维母细胞组成的
肿瘤，可伴有浆细胞、淋巴细胞和( 或) 嗜酸性粒细胞浸润，是一种低度恶性潜能的间叶肿瘤，有局部复发
和转移播散的风险。女性生殖系统 IMT 的临床特征及影像学检查缺乏特异性，确诊需组织病理学、免疫
组化及相关分子检测。治疗以手术为主，对于无法实施手术治疗的患者，可采用 ALK 抑制剂( 克唑替尼
等) 靶向治疗具有一定的疗效。
【关键词】 女性生殖系统; 炎性肌纤维母细胞瘤; ALK; 免疫组化; 分子检测
中图分类号: Ｒ737． 33
文献标志码: A
文章编号: 1004－7379( 2022) 10－0789－03
DOI: 10． 13283 / j． cnki． xdfckjz． 2022． 10． 012
炎 性 肌 纤 维 母 细 胞 肿 瘤 ( inflammatory myofibroblastic
2
女性生殖系统 IMT 的临床表现
tumor，IMT) 是一种中间型梭形细胞肿瘤，较少见，女性生殖
据报道，IMT 可 发 生 在 子 宫、宫 颈、卵 巢、输 卵 管、阔 韧
系统 IMT 更少见，最好发于子宫，其临床特征和影像学表现
带、附件旁软组织、盆腔和胎盘等女性生殖系统相关的任何
与其他梭形细胞间叶组织肿瘤相似，术前易误诊或漏诊，确
部位，其中最常见的发病部位是宫体，其次是宫颈，临床表现
诊仍需术后病理检查。单纯组织病理学形态与子宫平滑肌
主要是与肿块压迫引起的相关症状，如腹部不适、腹胀、盆腔
瘤、
子宫内膜间质肉瘤或黏液样平滑肌肉瘤均有一定交叉，
疼痛、压 力 性 尿 失 禁 和 性 交 困 难 等。 血 清 肿 瘤 标 志 物
给 IMT 的正确诊治带来挑战。为提高对该肿瘤的认识，了解
( CA125) 可正常或有轻度升高，尤其当肿瘤表现为腹腔和盆
最新诊治进展，本文对女性生殖系统 IMT 相关的临床特点、
腔播散性疾病时。Bennett 等
病理形态学特征、免疫表型及分子特征、鉴别诊断及相关治
年龄 6 ～ 78 岁，平均 49 岁。此外，IMT 可能与妊娠相关，并累
疗作一综述。
及胎盘。Pickett 等
1
炎性肌纤维母细胞肿瘤的命名
例子宫平滑肌瘤中有 2 例( 10． 53% ) 为子宫 IMT，非妊娠期
早在 1939 年 Brunn 报道了 2 例肺良性梭形细胞肿瘤，均
切除的 1728 例平滑肌瘤中只有 3 例( 0． 17% ) 。有 3 例胎盘
伴有不同程度的炎症细胞浸润。当时因缺乏对该病变的认
3 例均附着于蜕膜，推测为
偶发 IMT 的报道，大小 1． 5 ～ 3cm，
知，导致其命名繁多，如炎细胞假瘤、浆细胞肉芽肿、组织细
继发于胎盘的子宫 IMT
［6－8］
［5］
［1］
胞瘤、纤维黄色瘤、炎性肌纤维组织细胞增生等
。1953 年
统计了 53 例子宫 IMT，患者
回顾研究结果显示，妊娠期切除的 19
［9－11］
。卵巢 IMT 罕见，在小儿和青少
年中有个案报道，肿瘤较大并伴有类似脓毒血症的全身症
［12］
Umiker 和 Iverson 提出肺内梭形细胞增生是炎症后肿瘤的观
状
点。不久，“炎性假瘤”这一名称被广泛应用。1984 年细胞
3
。
女性生殖系统 IMT 的组织病理学特点
遗传学和分子病理学研究结果提示，至少一部分“炎性假瘤”
女性生殖系统 IMT 可表现为单个或多结节的实性肿块，
可能是真性肿瘤。随后，陆续报道了一系列肺外的炎性假
无包膜，切面实性，可呈棕褐色、粉红色或白色，局灶可伴有
瘤，虽然 具 有 良 性 的 临 床 过 程，但 是 约 25% 的 局 部 复 发
黏液变性、囊性变、出血及坏死。显微镜下，女性生殖系 统
［2］
。直到 2002 年 WHO 软组织肿瘤分类正式将其命名“炎
IMT 与身体其他部位的 IMT 相似。据文献报道，IMT 有 3 种
性肌纤维母细胞瘤”，并明确性质和定义，结束了命名的混乱
基本的组织排列结构: 黏液样型最常见，表现为在富于血管
状态。新版 WHO( 2020) 软组织和骨肿瘤分类未有明显变
的水肿状或黏液样的基质中可见疏松排列的梭形或卵圆形
率
［3］
。发生在女性生殖系统的 IMT 相对罕见，因其组织学特
肿瘤细胞，其间见混合性炎细胞浸润，主要是淋巴细胞和浆
征与女性生殖系统其他间叶肿瘤，如平滑肌肿瘤和子宫内膜
细胞。其次为梭形细胞密集型，由束状或席纹状排列的梭形
化
［4］
，加之由于对该肿瘤缺乏认识，检出
细胞的富细胞组成，细胞核细长丰满，类似于平滑肌细胞，偶
［5］
尔，
致密的细胞可能类似于子宫内膜间质细胞。第三种类型
间质肿瘤有相似之处
率可能低于实际发生率
*
通信作者
。
Email: aliu301@ 126． com
789
现代妇产科进展 2022 年 10 月第 31 卷第 10 期
Prog Obstet Gynecol，Oct． 2022，Vol. 31，No. 10
是纤维瘤病样型，可见较少的淋巴细胞或浆细胞分散在透明
润性边界，可见核分裂象( 大于 2 个 /10HPF) ，ALK 免疫组化
变性的胶原纤维间，肿瘤细胞较稀疏。以上三种模式可单独
染色及 ALK 相关融合基因检测有助于鉴别诊断。子宫 IMT
或同时出现，并以前两种组织形态模式为主。细胞核具有不
的卵圆形肿瘤细胞可呈片状或弥漫分布，类似于子宫内膜间
同的异型性，可从温和的细长核至大而圆的泡状核，核仁明
质，且 CD10 免疫染色呈阳性时，易误诊为子宫内膜间质肉
显不等。大多数黏液型中可见到核的异型性。在黏液型及
瘤
致密型中偶见神经节样细胞，其含有嗜酸性的胞浆，核偏位
膜间质肿瘤中常见螺旋小动脉样结构; 此外子宫内膜间质肿
并可见核仁。大多数的 IMT 肿瘤表现为薄壁细长的血管，也
瘤 ALK 免疫组化染色为阴性，没有 ALK 融合基因异常但可
可发现散在鸡丝样和鹿角状血管。
检出 JAZF1 融合基因，藉此与 IMT 鉴别。
4
［14］
，但后者缺乏淋巴浆细胞等炎细胞浸润特征，且子宫内
女性生殖系统 IMT 还需与原发或继发的胃肠外间质瘤
女性生殖系统 IMT 的免疫表型及分子病理改变
文献报道，IMT 通常含有 ALK 基因的重排，导致融合基
( extra-gastrointestinal stromal tumor，GIST ) 进 行 鉴 别。因 在
因含有一个 5＇端伴侣在 3＇端与 ALK 酪氨酸激酶结构域融合，
GIST 中也可见到黏液样区域，然而 GIST 中无淋巴浆细胞的
［14］
从而导致 ALK 蛋 白 的 异 常 表 达 。常 见 融 合 基 因 有 IG-
浸润。免疫组化在两者鉴别诊断中具有重要的作用，GIST 以
FBP5、THBS1、FN1、DES、TIMP3、DCTN1、SEC． 31、TPM3、
CD117 / DOG1 / CD34 阳 性 为 特 点，但 不 表 达 ALK，而 CD117
PPP1CB 等。ALK 免疫组化阳性对诊断 IMT 具有高度的敏
在 IMT 中未见阳性表达。女性生殖系统 IMT 除应与上述疾
感性和特异性，但是阳性程度各不相同，免疫组化的染色模
病进行鉴别外，还应与血管周上皮样细胞肿瘤、孤立性纤维
式主要取决于融合的伙伴基因的位置，如 ＲANBP2-ALK 融合
性肿瘤、结节性筋膜炎、纤维瘤病等相鉴别。
表现为核膜着色，因 ＲANBP2 是一种核孔蛋白。在子宫 IMT
6
［14］
临床治疗及预后
，几乎所有病例均显示为
IMT 通常是惰性的，复发率为 25% ，约 2% 的病例可发
胞质或胞膜着色。此外，子宫 IMT 还可表达 EＲ、PＲ、CD10 以
生转移。肿瘤大小、核异型性、细胞数量、病理性核分裂以及
及 SMA、Desmin 和 Calponin 等肌纤维细胞分化相关的标记
坏死的存在与肿瘤生物学行为之间均未见明显相关性。
中 ALK 阳性率可高达 80% 以上
物，但 Ki-67 增殖指数普遍较低。女性生殖系统其他部位的
目前 IMT 的治疗尚无统一规范，仍以手术治疗为主。子
IMT 也具有 ALK 免疫组化的阳性表达。另有报道，发生在卵
宫 IMT 进行全子宫切除术是最佳治疗方法，其他如激素治
巢部位的 IMT 可检测到 ＲANBP2-ALK 基因重排，并可见明
疗、
抗炎治疗对 IMT 疗效均不明显
显的细胞异型性，如出现上皮样细胞、泡状核及核仁明显。
［9］
［17］
隔转移和多年后复发病例的报道
。鉴于 IMT 有恶变、远
，对子宫及宫外 IMT 均
迄今为止，约 50% ～ 60% 的子宫外 IMT 具有 ALK 重排，
有必要进行术后长期密切随访。卵巢 IMT 一般进行患侧卵
其中检测到的 ＲOS1、NTＲK3、ＲET 和 PDGFＲβ 融合的频率低
巢切除。但文献报道，卵巢可发生一种具有上皮样形态的
得多。相反，几乎所有子宫 IMT 都具有特征性的 ALK 基因
IMT［19］ ，ALK 免疫 组 化 呈 独 特 的 核 膜 着 色、基 因 测 序 显 示
的重 排，只 有 关 于 ETV6-NTＲK3、FN1-ＲOS1、TIMP3-ＲET 或
ＲANB2-ALK 融合，代表一种侵袭性肿瘤( 也有称为上皮样炎
，其中后两种融合基因
性肌纤维母细胞肉瘤) ，这种肿瘤应采取相应激进的治疗手
与妊娠 相 关，这 类 IMT 尚 未 得 到 充 分 认 识。其 中 在 发 现
段。由于 ALK 基因重排的存在，采用 ALK 抑制剂( 如克唑替
ETV6-NTＲK3 基因融合时，由于尚无具有 NTＲK 重排子宫梭
尼等) 靶向治疗可能对复发转移病例具有一定的疗效
［1，
6，
11，
17］
TIMP3-ＲOS1 融合的个案报道
［20－21］
。
形细胞肿瘤的相关报道，因此并未做出子宫 IMT 的诊断。尽
综上所述，女性生殖系统 IMT 较少见，该类肿瘤主要见
管这种 NTＲK 重排的 IMT 和 NTＲK 重排的子宫梭形细胞肿
于育龄期女性，具有低度恶性潜能，有局部复发和转移播散
瘤之间似乎存在明显的病理重叠，但后者通常缺乏浆细胞的
的风险。IMT 的确诊需结合组织病理学形态、免疫组化及相
浸润，最多具有局灶性黏液样基质。此外，ETV6 在 NTＲK 重
关分子检测。治疗则以手术切除为主，对于无法实施手术治
排的子宫梭形细胞肿瘤中尚未被确定为伴侣基因，但在罕见
疗的患者，采用 ALK 抑制剂靶向治疗可能具有一定的疗效。
［18］
的子宫外 IMTs
列的梭形细胞病变罕见，仍有必要进一步研究，以确定它们
是否代表同一疾病的不同实体谱系。这提示当形态学改变
考虑 IMT 时，应进行其他相关分子标记检测的重要意义。
5
鉴别诊断
女性生殖系统 IMT 与良性和恶性梭形细胞肿瘤的鉴别
具有一定的困难。子宫 IMT 常需与平滑肌肿瘤及子宫内膜
间质肉瘤相鉴别。IMT 肿瘤细胞致密区伴有细长核的梭形
细胞密集成簇排列，SMA 和 desmin 免疫组化染色均与子宫
平滑肌 肿 瘤 类 似，虽 然 良 性 平 滑 肌 肿 瘤 可 出 现 黏 液 样
［15－16］
变
，但其瘤细胞排列成束状、编织状，核呈杆状，胞质嗜
酸性，间质无明显炎细胞浸润; 黏液样平滑肌肉瘤常具有浸
790
参
中有报道。尽管如此，由于 NTＲK 重新排
［1］
考
文
献
Takahashi A，Kurosawa M，Uemura M，et al． Anaplastic
lymphoma kinase-negative uterine inflammatory myofibroblastic tumor containing the ETV6-NTＲK3 fusion gene: a
2018，
46( 8) : 3498-3503
case report［J］． J Int Med Ｒes，
［2］ 柯俊，戴玲玲． 肺外炎性肌纤维母细胞瘤 CT 与 MＲI 表
现与病 理 对 照 分 析［J］． 医 学 影 像 学 杂 志，2021，31
( 6) : 971-975
［3］ Fletcher CD，Bridge JA，Hogendoorn P，et al． World
Health Organization Classification of tumours of soft tissue and bone lyon［Ｒ］． France: WHO Press，
2020
［4］ Pickett JL，Chou A，Andrici JA，et al． Inflammatory myofibroblastic tumors of the female genital tract are under-recognized: a low threshold for ALK immunohistochemistry is
required［J］． Am J Surg Pathol，
2017，
41( 10) : 1433-1442
［5］ Mandato VD，Valli Ｒ，Mastrofilippo V，et al． Uterine in-
现代妇产科进展 2022 年 10 月第 31 卷第 10 期
Prog Obstet Gynecol，Oct． 2022，Vol. 31，No. 10
flammatory myofibroblastic tumor: more common than expected: case report and review［J］． Medicine，2017，96
( 48) : e8974
［6］ Bennett JA，Wang P，Wanjari P，et al． Uterine inflammatory myofibroblastic tumor: first report of a ＲOS1 fusion［J］．
2021，
60( 12) : 822-826
Genes，Chromosomes Cancer，
［7］ Bennett JA，Croce S，Pesci A，et al． Inflammatory myofibroblastic tumor of the uterus: an immunohistochemical
study of 23 cases［J］． Am J Surg Pathol，2020，44 ( 11) :
1441-1449
［8］ Bennett JA，Nardi V，Ｒouzbahman M，et al． Inflammatory
myofibroblastic tumor of the uterus: a clinicopathological，
immunohistochemical，and molecular analysis of 13 cases
highlighting their broad morphologic spectrum［J］． Modern
2017，
30( 10) : 1489-1503
Pathol，
［9］ Schoolmeester JK，Sukov WＲ． ALK-rearranged inflammatory myofibroblastic tumor of the placenta，with observations on site of origin［J］． Int J Gynecol Pathol，2017，36
( 3) : 228-229
［10］ Haimes JD，Stewart C，Kudlow BA，et al． Uterine inflammatory myofibroblastic tumors frequently harbor ALK fusions with IGFBP5 and THBS1［J］． Am J Surg Pathol，
2017，
41( 6) : 773-780
［11］ Cheek EH，Fadra N，Jackson ＲA，et al． Uterine inflammatory myofibroblastic tumors in pregnant women with
and without involvement of the placenta: a study of 6 cases with identification of a novel TIMP3-ＲET fusion［J］．
Hum Pathol，
2020，
97: 29-39
［12］ Fang H，Langstraat CL，Visscher DW，et al． Epithelioid
inflammatory myofibroblastic sarcoma of the ovary with
ＲANB2-ALK fusion: report of a case［J］． Int J Gynecol
Pathol． 2018; 37( 5) : 468-472
［13］ Nissreen M，Haimes JD，Skyler M，et al． ALK is a specific diagnostic marker for inflammatory myofibroblastic
tumor of the uterus［J］． Am J Surg Pathol，2018，42
( 10) : 1353-1359
［14］ Fuehrer NE，Keeney GL，Ketterling ＲP，et al． ALK-1 pro-
tein expression and ALK gene rearrangements aid in the
diagnosis of inflammatory myofibroblastic tumors of the
female genital tract［J］． Arch Pathol Lab Med，
2012，
136
( 6) : 623-626
［15］ Fraggetta F，Doglioni C，Scollo P，et al． Uterine inflammatory myofibroblastic tumor in a 10-year-old girl presenting
2015，
33( 2) : e7-e10
as polypoid mass［J］． J Clin Oncol，
［16］ Parraherran C，Schoolmeester JK，Yuan L，et al． Myxoid
leiomyosarcoma of the uterus: a clinicopathologic analysis
of 30 cases and review of the literature with reappraisal
of its distinction from other uterine myxoid mesenchymal
2016，
40( 3) : 285-301
neoplasms［J］． Am J Surg Pathol，
［17］ Schoolmeester JK，Minn K，Sukov WＲ，et al． Uterine inflammatory myofibroblastic tumor involving the decidua of
the extraplacental membranes: report of a case with a
TIMP3-ＲOS1 gene fusion［J］． Hum Pathol，2020，100:
45-46
［18］ Kurihara T，Suehara Y，Akaike K，et al． Nanostring-based
screening for tyrosine kinase fusions in inflammatory
myofibroblastic tumors［J］． Sci Ｒep，
2020，
10( 1) : 18724
［19］ Kim S，Bakkum-Gamez JN，Okuno S，et al． Abdominopelvic inflammatory myofibroblastic tumor that metastasized
to the vertebrae and liver: a case report and review of the
2015，
12: 9-12
literature［J］． Gynecol Oncol Ｒep，
［20］ Liu Q，Wei J，Liu X，et al． Anaplastic lymphoma kinasenegative pulmonary inflammatory myofibroblastic tumor
with multiple metastases and its treatment by Apatinib: a
case report［J］． Medicine ( Baltimore) ，2019，98 ( 52 ) :
e18414
［21］ Subbiah V，Mcmahon C，Patel S，et al． STUMP un "
stumped" : anti-tumor response to anaplastic lymphoma
kinase ( ALK) inhibitor based targeted therapy in uterine inflammatory myofibroblastic tumor with myxoid features harboring DCTN1-ALK fusion［J］． J Hematol Oncol，
2015，
8: 66
( 收稿日期 2022-06-12)
■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■
( 上接第 788 页)
［18］
［19］
［20］
［21］
［22］
［23］
Liu Y，Shen Q，Zhao X，et al． Cell-free mitochondrial
DNA in human follicular fluid: a promising bio-marker
of blastocyst developmental potential in women undergoing assisted reproductive technology［J］． Ｒeprod Biol
Endocrinol，
2019，
17( 1) : 54
Stigliani S，Orlando G，Massarotti C，et al． Non-invasive
mitochondrial DNA quantification on Day 3 predicts blastocyst development: a prospective，blinded，multi-centric
2019，
25( 9) : 527-537
study［J］． Mol Hum Ｒeprod，
Ｒule K，Chosed ＲJ，Arthur Chang T，et al． Ｒelationship
between blastocoel cell-free DNA and day-5 blastocyst
morphology［J］． J Assist Ｒeprod Genet，2018，35 ( 8 ) :
1497-1501
Chen Y，Gao Y，Jia J，et al． DNA methylome reveals cellular origin of cell-free DNA in spent medium of human
preimplantation embryos［J］． J Clin Invest，2021，131
( 12) : e146051
Xu J，Fang Ｒ，Chen L，et al． Noninvasive chromosome
screening of human embryos by genome sequencing of
embryo culture medium for in vitro fertilization［J］． Proc
Natl Acad Sci U S A，
2016，
113( 42) : 11907-11912
Ｒubio C，Navarro-Sánchez L，García-Pascual CM，et al．
Multicenter prospective study of concordance between
embryonic cell-free DNA and trophectoderm biopsies
from 1301 human blastocysts［J］． Am J Obstet Gynecol，
2020，
223( 5) : 751． e1-751． e13
［24］ Capalbo A，Ｒomanelli V，Patassini C，et al． Diagnostic efficacy of blastocoel fluid and spent media as sources of
DNA for preimplantation genetic testing in standard clinical conditions［J］． Fertil Steril，
2018，
110( 5) : 870-879．
e5
［25］ Huang L，Bogale B，Tang Y，et al． Noninvasive preimplantation genetic testing for aneuploidy in spent medium
may be more reliable than trophectoderm biopsy［J］．
Proc Natl Acad Sci U S A，
2019，
116( 28) : 14105-14112
［26］ Ｒubio C，Ｒienzi L，Navarro-Sánchez L，et al． Embryonic
cell-free DNA versus trophectoderm biopsy for aneuploidy testing: concordance rate and clinical implications
［J］． Fertil Steril，
2019，
112( 3) : 510-519
［27］ Xi H，Qiu L，Yao Y，et al． Noninvasive Chromosome
Screening for Evaluating the Clinical Outcomes of Patients With Ｒecurrent Pregnancy Loss or Ｒepeated Implantation Failure［J］． Front Endocrinol ( Lausanne) ，
2022，
13: 896357
［28］ Fang Ｒ，Yang W，Zhao X，et al． Chromosome screening
using culture medium of embryos fertilised in vitro: a pilot clinical study［J］． J Transl Med，
2019，
17( 1) : 73
( 收稿日期 2022-05-22)
791