Download 2006 CHIMIOTERAPIA ANTICANCEROASA

CHIMIOTERAPIA
ANTICANCEROASA
(CITOSTATICELE)
Definitie
 SM utilizate în bolile neoplazice
 scop de a:


distruge celulele canceroase
opri proliferarea acestora
Tumora malignă este o populaţie celulară
heterogenă formată din 3 tipuri de celule:
 celule în faza de diviziune celulară influenţate
de citostatice;
 celule în repaus (Go) rezistente la citostatice;
 celule care şi-au pierdut capacitatea de
diviziune - rezistente la citostatice.
Citostaticele acţionează asupra celulelor
canceroase prin mai multe mecanisme,
interferand cu ciclul celular =►opresc celula din
proliferare si eventual o distrug:
a) alterarea moleculei de ADN preformate cu
oprirea procesului de transcripţie de ADN;
b) interferarea biosintezei de ADN, ARN şi a
proteinelor;
c) alterarea tubulinei - proteină din compoziţia
aparatului mitotic celular.
Citotoxicitatea anticanceroaselor:
 explicată prin mai multe mecanisme;
 citostaticele omoară celulele maligne aflate în
faza de diviziune celulară (în repaus scapă de
sub acţiunea citostaticelor).
Fazo - dependenţa citostaticelor:
 ciclul celular este divizat în 4 faze
G1 = interfaza
S = sinteza de ADN
G2 = perioada dintre sinteza de ADN şi
mitoză
M = mitoza
G0 = celule aflate în repaus
În funcţie de acţiunea citostatică în cursul ciclului
celular distingem:
a) Citostatice fazo-dependente (acţionează într-o
anumita fază a ciclului celular):
 Antimetaboliţii  faza "S"
 Vincristina  faza "M"
 Bleomicina  faza "G"
b) Citostatice ciclo-dependente (acţionează pe tot
parcursul ciclului celular)
 Agenţii alchilanţi
Neselectivitatea
Acţiunea anticanceroaselor nu este selectivă
numai asupra celulelor tumorale. Ele
acţionează concomitent şi pe celulele normale
din organism care au un ritm rapid de
regenerare:
 celulele hematopoetice
 epiteliul bucal şi digestiv
 foliculul pilos
 gonadele
Utilizări terapeutice
 Scopul chimioterapiei variază în funcţie de stadiul cancerului
Distingem:
a) Chimioterapia de inducţie - utilizată înaintea tratamentului
loco-regional al unei tumori localizate cu dublu scop:
- tratamentul precoce al metastazelor infraclinice;
- diminuarea dimensiunilor tumorii primare ce permite efecuarea
unui tratament local conservator (ex.: păstrarea vocii într-un
neoplasm laringian).
b) Chimioterapia adjuvantă - utilizată după tratamentul
radiochirurgical pentru a evita recidiva tumorii (ex.: neo
mamar).
c) Chimioterapia paleativă - utilizată în stadiul metastatic al
tumorii depăşite chirurgical; ameliorează calitatea vieţii prin
scăderea consecinţelor invaziei tumorale (reduc durerea,
dispneea, etc.).
Toxicitatea anticanceroaselor
a) Efecte imediate:
 Toxicitatea hematologică - toxicitatea cea mai de temut deoarece:
- este produsă de toate citostaticele;
- poate avea risc vital pentru pacient;
- obstacolul major în creşterea dozelor de citostatic;
Afectează cele 3 linii: leucopenie, trombocitopenie, anemie şi se instalează
din a 8 -a zi de tratament.
Mielotoxicitatea este dependentă de:
- tipul citostaticului ales (antraciclinele sunt cele mai mielotoxice);
- doză;
- radioterapia asociată;
- vârsta pacientului.
Sub 3000 de leucocite/mm3 se opreşte chimioterapia
 Toxicitatea digestivă (greaţă, vomă):
- cel mai emetizant citostatic (Cisplatina);
- tratament profilactic cu antiserotoninice - Ondansetron (Zofran).
 Alopecia: frecventă, reversibilă; survine după a 10-a zi de tratament.
 Afectarea gametogenezei: - hipospermie, amenoree, hipofertilitate
b) Efecte tardive: - uneori ireversibile
 hepatotoxicitate  cardiotoxicitate
 nefrotoxicitate
 teratogenitate
 toxicitate pulmonară - fibroză pulmonară
Contraindicaţii:
 tumori localizate care pot fi extirpate chirurgical
şi răspund favorabil la Rx terapie
 deprimare medulară severă (leucocite sub
3000/mm3 şi numărul de trombocite sub
50.000 mm3;)
 sarcină (pot actiona toxic asupra
embrionului=► malformatii, avort)
In stadiul terminal al neoplasmului
Prudenta la batrani
PRINCIPIILE TRATAMENTULUI CITOSTATIC
Pentru alegerea unei scheme terapeutice se va
ţine seama de:
1. Particularităţile fiecărui bolnav:
- vârsta;
- starea de nutriţie;
- starea funcţională a unor organe vitale (ficat,
rinichi);
- valorile hemogramei; contraindicaţii temporare
a citostaticului când numărul de leucocite
< 3000/m3 şi numărul de trombocite este
< 50.000 /mm3;
- existenţa unor afecţiuni asociate.
2. Particularităţile tumorii:
 localizarea tumorii (ex. tumorile cerebrale sunt
mai refractare la citostatice datorită prezenţei
barierei hematoencefalice);
 dimensiunile masei tumorale (tumoră mare 
irigare deficitară  concentraţia citostaticului
insuficientă);
 tipul histologic al tumorii;
 ritmul de proliferare tumorală; în această
situaţie numărul celulelor aflate în faza G0
insensibile la citostatice este mare.
3. Particularităţile medicaţiei antineoplazice utilizate:
 tipul agentului antitumoral ales;
 doza de citostatic utilizată (se consideră doza cea mai
eficientă de citostatic doza maximă tolerată de bolnav);
 folosirea combinaţiilor de medicamente citostatice:
- polichimioterapia este întotdeauna superioară
monochimioterapiei deoarece asigură maximum de
distrugere a celulelor tumorale şi o toleranţă terapeutică
satisfăcătoare pentru bolnav;
- se asociază citostatice cu mecanisme de acţ. diferite pt. a
preîntâmpina apariţia rezistenţei;
- administrarea citostaticelor se face la intervale de timp
bine definite pentru a permite refacerea măduvei hematoformatoare, dar nu şi refacerea masei tumorale înaintea
începerii unui nou ciclu terapeutic.
- asocierea citostaticelor cu Rx terapie, imunoterapie şi
tratament chirurgical.
PRINCIPALELE GRUPE DE MEDICAMENTE
ANTICANCEROASE
I. Citostatice care acţionează în principal asupra
sintezei de ADN
Antimetaboliţii
II. Citostatice care acţionează asupra ADN -ului
preformat: II.1. Agenţi alchilanţi
II.2. Agenti intercalanti
III.Citostatice care acţionează la nivelul mitozei
(alcaloizii toxici ai fusului)
IV. Agenţi terapeutici utilizaţi în hormonoterapia
cancerului
I. Citostatice care acţionează în principal
asupra sintezei de ADN
Antimetaboliţii
Sunt analogi ai purinelor si pirimidinelor care
ajunsi in organism interfera calea fiziologica de
sinteza a nucleotizilor si ac. nucleici =►
blochează sinteza normală a bazelor purinice şi
pirimidinice acţionând în faza "S" a ciclului
celular.
 Metotrexat
 Azatioprina
 5 - Fluorouracil
 Citarabina
 6 – Mercaptopurina  Hidroxiureea
METOTREXAT
Mec de actiune: analog al acidului folic
=►inhiba competitiv dihidro-folatreductaza
=►impiedica formarea ac. tetrahidrofolic si
consecutiv impiedica sinteza nucleotizilor
pirimidinici, respectiv sinteza de ADN;
Utilizări terapeutice:
 hemopatii maligne: leucemii acute, limfoame maligne
 tumori maligne solide: cancer bronhopulmonar, cancer
mamar, osteosarcom, cancer ovarian.
Efecte adverse:
 mielosupresie
 tulburări digestive: greţuri, vărsături, ulceraţii ale
mucoaselor;
 neurotoxicitate: tulburări spastice ale membrelor,
encefalopatii;
 efecte teratogene şi mutagene.
Administrare: oral, i.v. la intervale de 3 - 4 săptămâni;
intraarterial, intratecal (intrarahidian)
II. Citostatice care acţionează asupra ADN -ului
preformat
 provoacă ruperi la nivelul ADN-ului (parţial
reparate de către celula tumorală) determinând
moartea celulei neoplazice
II.1. Agenţi alchilanţi:






Ciclofosfamida
Ifosfamida
Clorambucil (LEUKERAN)
Busulfan (MYLERAN)
Cisplatina
Procarbazina (Natulan)
Mecanism de acţiune:
 actionează prin alchilări (deoarece are loc
înlocuirea H compuşilor organici cu radical
alchil);
 efectul citotoxic este dat de alchilarea acizilor
nucleici ai ADN-ului din celula tumorală 
rupturi ale moleculei de ADN şi legături
încrucişate (punţi) între cele 2 catene ale
helixului  împiedică replicarea ADN-ului şi
transcripţia acestuia în ARN;
 acţionează în toate fazele ciclului celular
Acţiune farmacodinamică:
 acţiune citostatică antineoplazică
 acţiune imunodepresoare utilă în boli
autoimune, menţinerea grefei ;
Imunosupresia apărută creează o susceptibilitate
crescută la infecţii ;
In plus, mulţi agenţi anticanceroşi ca
ciclofosfamida sunt şi imunosupresivi, dar şi
mutageni, şi carcinogeni =►de aceea, apariţia unei
malignităţi secundare poate fi urmarea unei terapii
de succes a primului cancer, ca o complicaţie târzie
a chimioterapiei
Utilizări terapeutice:
 hemopatii maligne:
-

limfoame maligne hodgkiniene şi non hodgkiniene;
leucemii acute;
mielom multiplu;
tumori maligne solide:
-
tumori testiculare şi ovariene;
neoplasm mamar;
 boli autoimune.
Efecte adverse:
 supresie medulară manifestată prin infecţii,
hemoragii secundare;
 tulburări digestive: greţuri, vărsături necesitând
administrarea prealabilă de antiemetice;
 tromboze şi tromboflebite la locul injectării;
 cistită hemoragică (ciclofosfamida - datorită
metabolitului său toxic acroleina cu eliminare
urinară);
 teratogenitate şi mutagenitate.
Administrare:
 oral; i.v. perfuzie
 polichimioterapie la interval de 3 - 4 săptămâni
II.2. Agenţi intercalanţi
Antraciclinele:
 Doxorubicina
 Epirubicina
 Bleomicina
 Daunorubicina
 Idarubicina
Mecanism de acţiune: agenţi antitumorali care
determină alterări ale ADN-ului prin:
 intercalarea in molecula de ADN => blochează
sinteza de ADN, ARN şi proteine din celulele
tumorale cu creştere rapidă.
 generare de radicali liberi;
 inhibarea topoizomerazei II => ruptura dublă
catenară în celula malignă.
Acţiune farmacodinamică: acţiune citostatică
antineoplazică; !!! cardiotoxicitate.
Utilizări terapeutice:
 limfoame maligne;
 leucemii acute;
 sarcoame ale părţilor moi;
 neoplasm mamar;
 nefroblastom;
 neuroblastom.
Efecte adverse:
 cardiotoxicitatea ca:
- sindrom acut prin aritmii şi tulburări de conducere;
- insuficienţa cardiacă cronică (doze peste 450 mg).
 alopecie completă, reversibilă;
 mielosupresie;
 sterilitate.
Administrare: i.v. la 3 săptămâni
III.Citostatice care acţionează la nivelul mitozei
(alcaloizii toxici ai fusului)
Alcaloizii de vinca rosea - extraşi din planta "vinca
rosea".
 Vincristina (ONCOVIN)
 Vinblastina(VELBE)
 Vindesina
Mecanism de acţiune:
 citotoxice prin legarea de proteinele
microtubulare ale celulelor tumorale; se leagă
puternic de tubulină (pe un situs specific) =>
împiedică formarea fusului mitotic blocând
mitoza în metafază ;
 acţionează în faza M a ciclului celular, dar şi în
faza S de sinteză.
Acţiune farmacodinamică:
acţiune citostatică antineoplazică
Utilizări terapeutice:
 leucemie acută limfoblastică;
 limfoame maligne;
 cancer mamar şi bronhopulmonar;
 neuroblastom;
 nefroblastom;
 sarcoame ale părţilor moi
Efecte adverse:
 reacţii neuromusculare manifestate prin
neuropatie sensitivă şi motorie; diminuarea
reflexelor O.T.; tetrapareză;
 tulburări digestive;
 necroză tisulară la locul de administrare;
 mielosupresie moderată.
Administrare: i.v. la 3 săptămâni în asociere cu
alte citostatice.
IV. Agenţi terapeutici utilizaţi în hormonoterapia
cancerului
1. Tamoxifen
 compus nesteroidic care datorită asemănării
structurale cu estradiolul prezintă afinitate pentru
receptorii estrogenici (de la nivelul glandei mamare)
pe care se fixează împiedicînd legarea şi acţiunea
estrogenilor la nivelul ţesutului estrogeno-dependent;
 reduce efectele prolactinei asupra celulelor neoplazice
mamare (îndeosebi în premenopauză când efectul
prolactinei este crescut);
 blochează sinteza de prostaglandine la nivelul
celulelor tumorale (elimină durerile în metastazele
osoase).
Utilizări terapeutice:
 cancer mamar estrogeno-dependent;
 neoplasm de corp uterin;
Efecte adverse:
 greaţă, vărsături;
 bufeuri de căldură;
 trombopenie uşoară;
Administrare: oral 1caps/zi 5zile la 3 luni


2. Corticosteroizii: Prednison, Dexametazona
actiune:
citotoxica electiva pe limfocite=►paleativ in
cancere limfatice
nespecifica in alte neoplazii =►ameliorare
simptomatica